本技术涉及HPV治疗性疫苗技术领域,具体而言,涉及MATV11重组腺病毒载体、应用、制备方法及HPV治疗性疫苗。该MATV11重组腺病毒载体包括如SEQ ID No.1所述的核苷酸序列和如SEQ ID No.2所示的核苷酸序列。该HPV治疗性疫苗,对HPV16/18/52具有良好的免疫效应,同时还能产生有效的特异性免疫反应对HPV56E7、HPV51E7、HPV68E7和HPV51E6能产生有效的交叉免疫反应,免疫效应好,使得疫苗的效果有效提高,适用范围广。
背景技术
宫颈癌是导致女性死亡的主要原因。2020年全球估计有60.4万例女性被诊断出患有宫颈癌,约34.2万例女性死于宫颈癌。宫颈癌已成为23个国家中常见的癌症,是36个国家癌症死亡的主要原因。我国宫颈癌发病形式不容乐观,2018年报告的宫颈癌新发病例106430例,死亡病例47739例,占全球宫颈癌发病率和死亡率的18.2%和17.3%。根据国家癌症中心《2020年全国癌症中心年度工作报告》显示,宫颈癌仍为我国女性癌症的第6大高发肿瘤,死亡率仍位于女性恶性肿瘤的第8位。
HPV现在被认为是全世界最流行的性传播疾病,50%-80%的性活跃个体在其一生中都会感染HPV。几乎95%的宫颈癌患者与HPV感染有关,而HPV相关的发病率和死亡率大部分是由宫颈癌引起的。通过广泛接种HPV预防性疫苗大幅度降低全世界的癌症发病率,目前至少有1.18亿妇女接种了一剂HPV预防性疫苗。虽然这个数字令人鼓舞,但也只占世界人口的3.5%。每年约有53万例宫颈癌新病例由HPV引起,导致265 700人死亡。此外肛门和直肠在内的其他生殖器粘膜组织也容易感染HPV。在过去的三十年里,肛门鳞状细胞癌的发病率一直在上升。目前肛门癌每年约有35000例癌症病例,男女发病率相近。因此无论是中国还是国际HPV感染以及HPV导致的宫颈癌前病变和外阴及肛门癌前病变以及后续的相关癌症人数都是不容乐观的。
粘膜和皮肤是HPV最常见的感染区域。尤其是性活动活跃的育龄期女性,可能通过与受感染的伴侣性接触而感染HPV。HPV通过破损的上皮细胞感染基底上皮细胞,引起宫颈发育不良和CIN,高危型HPV持续感染导致宫颈癌的发生。大多数自然的HPV感染局限于粘膜的上皮内层,不会发展成癌症。大约90%的HPV感染患者在病毒感染后的几个月内在固有免疫反应和特异性体液免疫介导下清除病毒。10%的患者持续感染,约1%的患者患癌症的风险增加。持续性HPV感染是最终导致宫颈癌发生的一个重要原因。因此及时清除HPV病毒的感染并逆转宫颈上皮内瘤变的对于最终阻止发展为宫颈癌至关重要。但是迄今为止HPV没有特效药。目前所有的HPV疫苗均为预防性疫苗,对已有感染或者病变无任何治疗作用。即使接种了HPV疫苗,也应该按照相关部门的建议,需要定期宫颈癌筛查。因此,开发治疗性疫苗在HPV的治疗中具有广阔的应用前景。
研究证实,高危型HPV的基因型分布及感染率在不同国家地区、不同地理环境、不同种族和人群间存在明显差异。高危型HPV16和HPV18是研究明确的致癌性最强的两种基因型。HPV16/18/58/33和52是我国宫颈癌中最主要的5种亚型。HPV52在北美、亚洲及非洲的感染率尤其高。国内研究报道HPV52在女性中的总体感染率高达2.4%,而在华中地区更加高达3.1%,是所有高危型HPV感染率最高的一种基因型。研究表明,随着宫颈病变的加重,高危型HPV的混合感染率增加。因此,应加强多重混合感染患者的治疗和检测。现在临床实验的HPV治疗性疫苗的抗原基本全部集中在单一HPV16 E6-E7或者HPV18 E6-E7以及HPV16和HPV18两种型别,没有针对除了HPV16和HPV18其他基因型,尤其是HPV52/58/33/31等。因此开发针对多种型别的治疗性HPV疫苗对提高高级别宫颈内瘤变治愈率同样重要。
然而,现有的针对HPV16/18的疫苗,针对的HPV基因型单一,导致该疫苗的局限性比较大。
实现思路