本项生物医学技术发明专利探讨了PAD2对MO-MDSCs分化的调控作用及其应用。实验研究显示,通过抑制MO-MDSCs中的PAD2表达,能有效增强MO-MDSCs的功能,为相关疾病的治疗提供了新的策略。
背景技术
类风湿性关节炎(RA)是由多重因素引起的,包括环境、生活方式、遗传等,最终导致免疫耐受的破坏,免疫耐受的破坏表现为低滴度自身抗体的产生,主要是抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)和类风湿因子(RF)的产生,同时也伴随细胞因子增多和代谢紊乱的出现,通常在明显的临床关节疾病发展之前这些现象就已经发生了。一些触发因素类似感染也可以进一步促进ACPA的产生,与HLA-II类基因密切相关,能够引起T细胞的自身免疫。
骨髓细胞是一种高度多样化的群体,骨髓中单核细胞系可以终末分化的巨噬细胞(macrophage,Mφ)和树突状细胞(dendritic cells,DCs),单核细胞在炎症条件下会在组织中分化为Mφ和DCs。应对强烈信号的反应中这些细胞的激活开始发生,这种强烈的信号包括病原体相关分子模式(pathogen-associated molecμlar patterns,PAMPs)和危险相关分子模式(danger-associated molecμlar patterns,DAMPs)。这种激活是相对短暂的,表现为强力吞噬、呼吸爆发和释放大量炎症因子,在刺激停止时也终止。与此相反,慢性感染、炎症或癌症有关的刺激则是相对较弱的持续性信号,这种状态下的信号同样可以诱导骨髓细胞的产生,但是在这种状态下生成的髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppressor cells,MDSCs),虽然在形态和表型上与中性粒细胞和单核细胞相似,但它们明显具有不同的基因组,生物学特性和功能也发生很大的改变,这些细胞的主要特征是具有抑制各种免疫反应的功能。这种广泛的组织损伤引起的不受控制的免疫反应与不断的炎症刺激,促使机体产生保护作用,最终形成MDSCs积聚的机制。然而,MDSCs在不同病理条件下发挥的作用不尽相同,比如在肿瘤环境中,MDSCs强大的免疫抑制功能有利于肿瘤的免疫逃逸,而自身免疫性疾病状态下产生的MDSCs,人们想利用其免疫抑制能力,控制自身免疫病炎症亢进的状态。
MDSCs包括两个亚群,第一种是粒细胞样或多形核MDSCs(polymorphonuclearMDSCs,PMN-MDSCs),它们在表型和形态上都与中性粒细胞相似;第二种是单核细胞样MDSCs(monocytic MDSCs,MO-MDSCs)。免疫抑制功能是MDSCs的主要功能,MDSCs发挥抑制功能的主要靶点是T细胞。MO-MDSCs可以通过抗原特异性以及非特异性的方式,表达一氧化氮(NO)和相关细胞因子抑制T细胞的应答。
目前,关于MDSCs在RA中的作用的研究表明,一方面过继转移CIA小鼠的脾脏或骨髓中的MDSCs会促进疾病进展和Th17细胞的分化;另一方面,MDSCs在自身免疫性关节炎的实验模型中具有缓解疾病进展的作用。虽然MDSCs在RA中的作用并不固定,但在类风湿性关节炎中MDSCs的数量无疑是增加的,无论其具有抑制或促进炎症的作用,都有可能通过对MDSCs的可塑性调节,从而为治疗RA提供新的方法。因此,无论是在人体还是在动物模型中,都需要进一步研究各种因素对MDSCs免疫抑制功能的影响,寻找MDSCs细胞免疫治疗RA的合适方法。
实现思路