本研究介绍了一种新型AAV衣壳及其重组AAV载体,这些载体在心脏组织的转导效率上相较于传统AAV衣壳有显著提升,并减少了肝脏的非特异性靶向。
背景技术
腺相关病毒(AAV)载体是用于若干种临床适应症的安全且有效的基因转移媒剂。重组AAV载体具有包装在AAV衣壳中的缺乏AAV编码序列的载体基因组。AAV衣壳在结构上为二十面体,并且包含60个1:1:10比率的病毒蛋白(VP)单体(VP1、VP2和VP3)(Xie Q等人《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA.)》2002;99(16):10405-10)。VP1和VP2两者的C末端内含有整个VP3蛋白序列(519aa),并且共有的VP3序列主要负责总体衣壳结构。由于VP1/VP2独特区的结构柔性以及VP1和VP2单体在经组装的衣壳中相对于VP3单体的低表示,因此VP3是唯一通过x射线晶体学分辨的衣壳蛋白(Nam HJ等人《病毒学杂志(JVirol.)》2007;81(22):12260-71)。
AAV载体对肝脏的天然趋性是AAV基因疗法扩展到影响非肝脏外周器官(如心脏)的临床适应症的主要障碍。最近靶向外周器官的高剂量AAV基因疗法试验中与肝毒性相关的死亡和不良事件例证了这一问题。
本领域仍然需要改善对选定细胞和组织类型的靶向的AAV载体,包含在保留转导外周器官的能力的同时对肝脏去靶向的载体。
实现思路