本技术介绍了一种创新的RNA编辑技术,涉及TaqTth蛋白或其编码多核苷酸,以及至少一个由两部分组成的寡核苷酸探针。该技术旨在通过精确的RNA编辑提高基因治疗的效率和准确性。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是发病率最高的神经退行性疾病。现有治疗AD的常见药物为对症治疗化学或单抗药物,虽可在一定程度上可以缓解症状,但都无法延迟病程且出现多重用药的不良反应。
现下,基于RNA编辑技术的生物类等位基因治疗方法,为改善AD“缺医少药”的现状带来了可能,例如,靶向粉样前体蛋白突变基因(APPswe),从而敲低APPswe蛋白的生成,进而减少脑内β淀粉样蛋白(Aβ)的产生。
目前的RNA编辑技术包括经典RNA干扰技术(RNA interference,RNAi),及以Cas13、Cas7-11等为代表的CRISPR技术。但是,相关专利基本掌握在国外公司和专家手中,专利权不自主;CRISPR技术几乎都依赖PFS序列定位,限制了锚定范围;重要核酸酶(如RNA编辑器Cas7-11)分子量过大,远超过许多递送载体(如AAV)的载量;只能依赖RNA引导探针等等。虽然经过改造,但如果只依然围绕CRISPR系统,可能仍无法脱离Cas蛋白固有的问题,甚至还会额外增加不利因素。
具体AD治疗中,靶向APPswe
基因组DNA的CRISPR/Cas9,会损伤患者遗传物质,引发安全性担忧;靶向APPswe
mRNA更安全,但对应的CRISPR/Cas13和RNAi技术特异性不够,会误伤非致病野生型APPwt
(APPwt
与APPswe
仅2个碱基差异,很容易脱靶),影响神经细胞正常功能。
因此,亟需开发一种新型RNA编辑组合物,能高特异性靶向消除致病性突变型mRNA,进而用于制备阿尔茨海默病的治疗药物,为改善我国老年慢性疾病的医疗现状做出贡献。
实现思路