本技术属于医药技术领域,具体涉及一种噻唑烷酮类化合物或其可药用盐在制备CRM1蛋白抑制剂中的应用,其中所述噻唑烷酮类化合物具备如下结构。优选地,所述CRM1蛋白抑制剂是治疗慢性炎症性疾病的药物,所述慢性炎症为炎症性肠病、风湿性关节炎、痛风、动脉粥样硬化或II型糖尿病。本发明所述噻唑烷酮类化合物对CRM1蛋白的抑制活性较高,显著降低炎症细胞模型中关键炎症因子以及一氧化氮的表达量,其抗炎效果优于临床一线抗炎药物美沙拉嗪,副作用也较小,比较适合于临床应用,因此具有巨大的潜在的市场空间和经济效益。
背景技术
炎症反应是机体应对入侵异物时的保护性免疫反应。炎症反应涉及到多种炎症细胞、炎性细胞因子、炎症介质、粘附分子和趋化因子等的共同作用。炎性细胞因子包括白细胞介素(Interleukin,IL)、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干扰素-γ(Interferron-γ,INF-γ)和单核细胞集落刺激因子等。炎症介质包括血小板活化因子、前列腺素、白三烯和基质金属蛋白酶等。黏附分子包括细胞间粘附因子、整合素等;趋化因子包括单核细胞趋化蛋白-1、转化生长因子-β等。慢性炎症是由于长期暴露于炎症刺激所引起的,其影响可以终生累积,最终表现为诸多疾病,具体包括炎症性肠病、风湿性关节炎、痛风、动脉粥样硬化、糖尿病、关节炎等。
染色体区域稳定蛋白CRM1存在于所有真核细胞中,是最重要的细胞核输出受体之一,参与多种货物蛋白的输出,具体包括肿瘤抑制因子、抗炎因子IκBα和周期调节蛋白等。CRM1与货物蛋白的核输出信号(NES信号)以及RanGTP分子结合,形成三元复合体。核质间RanGTP的浓度梯度为蛋白质的运输提供能量,继而通过核孔复合体,进入细胞质。
已有相关文献报道,CRM1蛋白抑制剂可用于相关慢性炎症的治疗。CRM1小分子抑制剂可以通过调控核输出途径导致抗炎因子IκBα在细胞核内积累,进而调控NF-κB炎症信号通路和NLRP3炎症小体,并抑制促炎细胞因子的产生,从而发挥抗炎作用。这些文献为:PMC2910824、PMC6482348、PMID:32223194和PMID:35721113等。
近来,本发明人在前期研究中发现了一类新颖的噻唑烷酮类化合物,可用于制备CRM1蛋白抑制剂。这类噻唑烷酮类化合物在针对慢性炎症疾病如炎症性肠病、风湿性关节炎、痛风、动脉粥样硬化、II型糖尿病等,表现出良好的抗炎治疗效果,其效果优于临床上常用的抗炎药物美沙拉嗪(5-ASA,5-氨基水杨酸)。目前,现有技术中尚未有任何关于这类噻唑烷酮类化合物用于制备CRM1蛋白抑制剂,进而潜在地用于治疗慢性炎症性疾病的相关报道。
实现思路