本技术公开了雷公藤红素作为结核分枝杆菌乙酰羟基酸合酶先导抑制剂的应用,雷公藤红素对结核分枝杆菌乙酰羟基酸合酶半抑制浓度为805.5nM,抗耻垢分枝杆菌MIC值62.5μM,抗结核分枝杆菌MIC值80μM;分子对接结果显示,雷公藤红素与结核分枝杆菌乙酰羟基酸合酶活性位点的关键氨基酸残基有较强相互作用;雷公藤红素衍生物包括但不限于3‑位羟基成醚类、酯类、碳酸酯类、碳酰胺类,4,5‑位取代吲哚类,29‑位成酯类、酰胺类,以及雷公藤红素类似物,有望发展为作用于乙酰羟基酸合酶的抗结核分枝杆菌药物。
背景技术
结核病是由致命的结核分枝杆菌(Mtb)病原体引起的,目前仍是世界上最致命的传染病之一。近年,尽管结核病的发病率有所下降,但结核病治疗仍面临治疗周期长,耐药菌株尤其是耐多药(MDR)和超级耐药(XDR)菌株不断增加的巨大挑战。对药物敏感结核病的标准化治疗持续6个月,包括2个月的利福平,异烟肼,乙胺丁醇,吡嗪酰胺,其次是利福平和异烟肼至少4个月,才能彻底根除Mtb。然而,耐药结核病的治疗需要20个月以上。因此,需要更有效的抗结核药物来对抗潜伏结核病和MDR/XDR结核病。
支链氨基酸合成途径是结核分枝杆菌(Mtb)生长的关键,其中涉及的酶是治疗结核病的有前途的靶点。研究表明,支链氨基酸的缺乏可导致Mtb的生长受限和毒力减弱甚至消除。合成支链氨基酸的第一步是由乙酰羟基酸合酶(AHAS)催化的,该酶于1958年在大肠杆菌中首次发现。迄今为止,AHAS已在细菌、真菌和植物中发现,但在哺乳动物中尚未发现。因此,AHAS抑制剂作为抗菌剂的发现引起了越来越多的兴趣。已报道的以磺脲类和咪唑啉酮为特征的AHAS抑制剂被用作植物除草剂,其抑制效力有限,对人体有害,不适合用于抗结核治疗。
天然产物是寻求新抗生素的宝库,许多传统药物已被用于结核病治疗的补充。然而除了氯黄酮素和哈茨木酸外,很少有天然产物作为MtbAHAS的抑制剂。虚拟筛选为高通量筛选提供了一种新的替代方法,可以显著降低实验成本。本发明运用DiscoveryStudio2019,从SELLECK数据库L1400(https://www.selleck.cn/)中首次发现了抗核分枝杆菌乙酰羟基酸合酶先导抑制剂雷公藤红素,其半抑制浓度为805nM,抗耻垢分枝杆菌的99%抑菌浓度为62.5μM,抗结核分枝杆菌的99%抑菌浓度为80μM。雷公藤红素可作为结核分枝杆菌乙酰羟基酸合酶先导抑制剂结构。
实现思路