本技术公开了IL‑17抑制剂(SGC‑CBP30)在制备治疗糖尿病急性肾损伤药物中的应用。研究结果显示SGC‑CBP30可显著抑制糖尿病缺血再灌注肾脏中IL17通路的激活及相关炎性损伤,同时也可显著下调肾脏组织中M1型巨噬细胞相关炎症因子IL6、IL1B,Th17细胞关键转录因子PSTAT3、RORC及IL17A的表达,缓解肾小管损伤和肾脏纤维化。本发明拓展了IL17抑制剂在制备治疗糖尿病急性肾损伤药物中的应用,研究成果为糖尿病急性肾损伤的基础研究提供新的理论依据,有望为其防治开辟新途径。
背景技术
2型糖尿病(T2DM)是当前严重威胁全球人类健康的慢性疾病之一。它影响着全球4.63亿人,到2045年,这一数字可能会增加到7亿。长期的高血糖状态、胰岛素抵抗以及代谢紊乱可引起机体各种急、慢性脏器损伤。肾脏作为糖尿病最常见的受累脏器之一,约40%的2型糖尿病患者可出现蛋白尿和/或肾功能减退,糖尿病也是导致慢性肾脏病和终末期肾病的主要病因之一,给家庭和社会带来了沉重的负担。
随着我们对糖尿病长期风险理解的不断发展,我们对糖尿病及其并发症可能带来的无数挑战的理解也在不断加深。急性肾损伤(AKI)是糖尿病需要加以重视的并发症,也是全球范围内造成高社会经济负担的公共卫生问题。AKI主要特点是肾脏排泄功能突然下降,表现为血清肌酐水平升高及尿量的减少。近年来,AKI的病因学发生了变化:越来越多的证据表明,DM是AKI发病的独立危险因素,而另一种观点认为AKI是DM的真正并发症。在临床上,因糖尿病酮症酸中毒(DKA)住院的1型糖尿病(T1DM)儿童中有很高比例会出现AKI;与非糖尿病患者相比,2型糖尿病患者AKI和死亡率的风险增加。AKI的病理生理是多因素且复杂的,肾脏缺血再灌注损伤(IRI)是AKI常见的病理生理现象,是也引起AKI的主要原因,死亡率高,目前仍缺乏有效治疗药物。
IL-17抑制剂(SGC-CBP30)是高选择性CBP/p300溴结构域的有效抑制剂,对CBP和p300的Kd值分别为21和32nM。它强烈减少Th17细胞中IL17A的分泌,具有抗炎作用。在强直性脊柱炎和银屑病关节炎病症中,SGC-CBP30可抑制Th17细胞分泌 IL17A。体外研究也显示SGC-CBP30处理可轻微缓解NSC-125066诱导的肺泡支气管纤维化。也有研究表明抑制剂SGC-CBP30可缓解肠道辐射损伤。但关于IL17抑制剂(SGC-CBP30)在制备治疗糖尿病急性肾损伤药物中的应用的尚未见文献报道。
实现思路