本技术公开了一种苯并咪唑类化合物及其应用。该类化合物与Snail蛋白的亲和力强,可有效抑制Snail活性,并且可以显著减少体内动脉粥样硬化斑块的生成,还具有利于成药的药代动力学性质。I。
背景技术
Snail蛋白是一种具有调节作用的锌指转录因子,含有4个锌指结构,其功能和序列在不同物种中具有高度保守性。Snail通过蛋白结构中的锌指结构与下游靶基因启动子结合,参与下游基因转录、抑制染色质结构形成等过程,使机体维持正常生物学功能。
研究表明,Snail具有促细胞迁移的作用,可以抑制上皮细胞黏附分子的分泌,导致上皮间质转化(EMT)的发生。在EMT发生过程中,一些部位的上皮细胞基因表达发生巨大变化,关键细胞黏附分子蛋白E-钙黏蛋白(E-cadherin)发生下调,细胞外围成分发生转化降解,细胞之间的连接丧失,从而增加细胞的迁移特性,使细胞可以迁移到其他部位。同时,低剪切应力可以通过EMT诱导内皮细胞去分化,该过程依赖于Snail蛋白的调节。基因沉默发现Snail可以正向调节低剪切应力下内皮细胞中EMT标志物的表达,还可以通过促进内皮细胞增殖和迁移来增强单层内皮细胞对大分子的通透性。此外,Snail也在缺血性心脏病患者冠状动脉粥样硬化斑块上的内皮细胞中表达,这表明Snail在人类动脉疾病中也发挥作用,是EMT的重要驱动因素。
CN115433167公开了一种苯并杂环类化合物,虽然这些化合物与Snail蛋白具有一定的亲和力,但是其药代动力学性质以及口服生物利用度距离成药还具有一定差距。
实现思路