本技术涉及一种小分子化合物在制备抗肝损伤或抗肝纤维化药物中的应用,所述化合物具体式I所示的化合物结构:,细胞实验证实:所述化合物可抑制LX‑2细胞Ⅲ型前胶原N末端肽(PIIINP)的分泌且抑制效果稳定,能改善对乙酰氨基酚(APAP)诱导的HepG2细胞肝损伤并抑制肝纤维化相关基因和蛋白的表达,抑制LX‑2细胞的迁移等。此外,所述化合物对肝细胞表现出低毒性;因此式I结构化合物作为抗肝纤维化药物的成分具有潜力。
背景技术
肝纤维化的发生,是各种病因作用下,激活炎症过程,诱导细胞因子网络活性改变,进而在血小板源性生长因子作用下,促进HSC活化增殖;进一步在转化生长因子作用下,HSC分泌胶原蛋白等细胞外基质成分增加,导致肝纤维化及肝硬化的发生。在这个过程中,正常的肝组织逐渐被瘢痕组织所替代,导致肝脏结构和功能的改变。
肝纤维化的常见原因包括:慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、自身免疫性肝病、药物或毒物暴露、遗传性疾病、循环系统问题和寄生虫感染等。肝纤维化如果不加以控制,可能会进展为肝硬化,这是一种更加严重的肝脏疾病状态,可能导致肝功能衰竭。LX-2细胞是一种人肝星状细胞(Hepatic Stellate Cells, HSCs)系,它们在肝脏生理和病理过程中扮演着重要角色。在慢性肝病中,如病毒性肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病等,LX-2细胞会从静息状态转变为活化状态,开始合成大量的细胞外基质蛋白,如胶原蛋白,这会导致肝脏纤维化的加重。此外,LX-2细胞不仅参与纤维化过程,还能够分泌多种促炎因子,如细胞因子和趋化因子,促进炎症反应。细胞的迁移可以将这些因子带到炎症部位,加剧局部炎症反应。
GLT25D1介导的Glc α1、2Galβ1-糖基化修饰是胶原蛋白最重要的翻译后修饰,是控制胶原原纤维组装与分泌质量控制的关键靶点。基于申请人前期的研究结论表明,通过抑制GLT25D1介导的胶原肽Glc1,2Gal1-糖基化修饰,即可抑制胶原原纤维的组装及I、III型胶原的分泌,可部分阻断肝纤维化的发生,因此GLT25D1可以作为抗肝纤维化的治疗靶点。寻找一种低毒高效的GLT25D1抑制剂,将有望用于抗肝纤维化药物的开发。
实现思路