本技术提供了曲尼斯特(tranilast)的用途,特别是曲尼斯特在制备索拉非尼(sorafenib)耐药逆转剂或与索拉非尼联用预防和/或治疗肝癌药物中的用途,属于制药领域。本发明通过药物筛选得到能够改善索拉非尼耐药性的药物曲尼斯特,并在体内和体外进行验证。本发明曲尼斯特与索拉非尼联用显著改善索拉非尼的耐药性,表现出良好的协同抗肝肿瘤作用,为肝癌的临床治疗提供新的策略。本发明提供的曲尼斯特与索拉非尼联用在制备逆转索拉非尼耐药性以及预防和/或治疗肝癌的药物中具有广阔的应用前景。
背景技术
肝癌分为原发性肝癌和继发性肝癌,原发性肝癌又主要分为肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)(75%-85%)和肝内胆管癌(Intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)(10%-15%)。肝癌的发生历经肝损伤、肝纤维化、肝硬化等疾病进程,是一个多基因、多步骤的复杂过程。肝癌的致病因素有很多种,如慢性肝炎病毒感染、黄曲霉中毒、长期过量饮酒、抑癌基因突变、2型糖尿病、肥胖、脂肪肝等(EL-SERAG 2011)。根据2022年全球癌症信息网(GLOBOCAN)公布的数据,在世界范围内原发性肝癌的新发病例865,269例,死亡病例757,948例,发病率与死亡率之比高达1:0.87。肝癌的发生率在所有癌症中排名第五,死亡率却高居恶性肿瘤第三位,这些数据表明,肝癌已经成为严重威胁人民生命和健康的疾病,并且它的治疗和诊断非常受限。
肝细胞癌(HCC)的治疗不像其他癌症根据分型精准治疗,由于肝癌的高异质性和复杂性,肝癌的治疗只能根据其分期,且肝脏被膜缺乏神经,肿瘤生长过程很少引起严重不适,很多患者一经确诊即是晚期。晚期HCC癌患者往往已经发生癌细胞的多处转移,手术法切除病灶已经不现实,因此非手术治疗法是更多晚期HCC患者的选择。HCC的非手术治疗主要包括多激酶抑制剂系统治疗和免疫治疗。索拉非尼(sorafenib)是治疗晚期肝细胞癌的一线药物之一,其化学名称为4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基氨基苯氧基]- n -甲基吡啶-2-羧酰胺,是一种口服多激酶抑制剂。它可以通过抑制Ras/Raf/MEK/ERK信号通路中Raf-1、B-Raf和激酶的活性来阻断肿瘤细胞增殖。此外,索拉非尼可以通过靶向肝细胞因子受体(c-Kit)、Fms样酪氨酸激酶(FLT-3)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR-β)和其他酪氨酸激酶来抑制肿瘤增殖和血管生成,同时也能促进肿瘤细胞凋亡来发挥治疗作用。三期临床数据显示,与安慰剂组相比,索拉非尼可以显著延长HCC患者的生存时间,但部分患者在短期内出现耐药性。目前,虽然FDA也批准了其它一些用于治疗晚期HCC的药物,但索拉非尼是2018年之前FDA唯一批准用于晚期HCC的药物,拥有较为丰富的临床用药经验,无论是在术前还是术后,索拉非尼往往都能有效提高HCC患者的生存率,可以说是目前用于晚期HCC治疗较成熟的一线药物。但是索拉非尼单药疗法不适用于所有HCC患者,且往往在用药短期内会出现耐药性,这导致患者对索拉非尼的治疗不敏感甚至治疗失败。以往的三期临床试验数据显示,索拉非尼能够延长HCC患者3个月的中位生存期,但仅有大约35%~43%的患者对索拉非尼有反应,其余患者对索拉非尼不敏感或者服用后在短时间内产生耐药性。目前,索拉非尼的耐药性已成为其用于晚期HCC患者临床治疗的主要障碍,限制了索拉非尼的疗效和临床使用。因此,进一步探究索拉非尼耐药性产生的机制,筛选鉴定索拉非尼耐药性的关键因子以及在此基础上筛选改善索拉非尼耐药性的潜在药物,对于通过联合用药等策略改善耐药性,提升索拉非尼在HCC患者临床治疗中的疗效具有积极的临床作用和意义。
如何进一步降低索拉非尼抗肝癌肿瘤的耐药性,无疑也是目前临床试验急待研究解决的问题。曲尼斯特(Tranilast),也称曲尼司特,化学式为N-(3,4-二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸,是一种有机化合物,化学式为C18
H17
NO5
,主要用于治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕和抗过敏,用于皮肤、呼吸系统的药物,也有研究发现TCR-Ts和曲尼斯特联合用药用来治疗食管癌。经检索,现有技术中还没有关于曲尼斯特可降低索拉非尼的耐药性或者两者联合用药用于肝细胞癌治疗的报道。
实现思路