本技术涉及生物医药技术领域，介绍了一种1-MHMD新型化合物的合成方法及其医药应用。该化合物通过药物拼合原理，将1-甲基海因与二甲双胍结合，形成具有医疗价值的新物质。合成过程利用中间体，旨在提高药效并拓展其在生物医药领域的应用范围。
背景技术
肥胖是多种并发症的公认危险因素，2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）与非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是典型的肥胖诱导的代谢性疾病，二者往往同时发生。在发病机制上T2DM主要涉及胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。胰岛素抵抗是指机体（尤其是肌肉、肝脏和脂肪组织）对于胰岛素刺激下的葡萄糖摄取和利用效率下降、胰岛素相对不足而导致高血糖。与此同时，长期高血糖、高脂血症带来的毒性作用使得胰岛β细胞受损、功能逐渐衰退。NAFLD的发病机制复杂且受多因素驱动，经典的“两次打击”理论已经逐渐演变为“多次打击”理论，即多个代谢和环境因素共同作用引发NAFLD的发生和发展。目前认为胰岛素抵抗、脂质代谢异常、氧化应激与线粒体功能障碍和慢性炎症等是其关键的致病因素。
二甲双胍（Metformin，MET）是全球范围内治疗T2DM的首选药物，主要通过改善胰岛素敏感性、抑制肝脏糖异生和增加外周组织对葡萄糖的利用来达到降血糖的效果。自问世以来，MET被广泛用于临床，其安全性和有效性得到了充分验证，然而MET的长期使用也带来了若干问题，如胃肠道不适、维生素B12缺乏等副作用。最重要的是，MET在脂质代谢与肝脏脂肪堆积的双刃剑效应使其在T2DM合并NAFLD的临床应用中需格外谨慎，在2022年版《代谢相关脂肪性肝病临床诊疗手册》中就明确提出MET不推荐用于脂肪肝的治疗。另一方面，由于NAFLD发病机制复杂，全球范围内仅在2024年获批了首个治疗非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的药物瑞司美替罗（Resmetirom）。作为一种针对肝脏的甲状腺激素受体-β选择性激动剂，瑞司美替罗主要用于伴有中度至重度肝纤维化的NASH 患者，对于合并T2DM患者的治疗作用有限。因此，开发一款既能产生降糖效果，又具备额外降脂或其他代谢改善功能，毒副作用小的的新药具有较大的临床价值。
药物拼合原理主要是指通过将两种或多种不同药物的结构单元或药效基团拼合为一个分子，从而得到新型的药物分子。这种杂合分子通常兼具原有药物的功能，或者在增强药效、提高选择性、减少毒副作用、改善药物代谢等方面展现出更好的药理学特性。这种策略已经在多个治疗领域得到成功应用，例如克拉维酸钾是一种β内酰胺酶抑制剂，能够保护阿莫西林不被细菌产生的β内酰胺酶破坏，从而提高阿莫西林对耐药菌的疗效。但在代谢性疾病治疗领域，药物拼合的成功应用尚少，因此在这一领域引入这种创新策略，具有较大的研究价值与治疗潜力。
1-甲基海因（1-Methylhydantoin，1-MH）是从我国传统动物药蛤蟆油中提取的一种天然单体成分。蛤蟆油是蛙科动物中国林蛙 Rana temporaria chensinensis
David的输卵管，经采制干燥而得。作为一种扶正固本药，具有镇咳祛痰、抗氧化、降血脂、抗衰老、提高机体免疫功能和增强应激性等广泛的药理作用。前期研究显示，1-MH具有多种药理活性，包括显著的止咳、抗炎、降糖和降脂作用。同时，1-MH还表现出优良的抗氧化作用，能够有效对抗氧化应激造成的损伤，这对于T2DM合并NAFLD患者尤为重要。另一方面，从药物化学的角度来看，1-MH和MET这两种药物的化学结构均比较简单，且具有良好的代谢稳定性，引起毒性反应的风险较低。
实现思路