本创新疗法旨在治疗线粒体疾病,特别是针对线粒体DNA损耗或多重缺失综合征。该疗法包含一种或多种脱氧核糖核苷,但不适用于由脱氧核糖核苷引起的综合征。
背景技术
线粒体基因组(mtDNA)是16.5kb的DNA分子,其通常在单个线粒体中以多个拷贝存在。
一组重要的孟德尔线粒体疾病是由其产物参与线粒体DNA复制或维持的核基因的突变引起的。这些罕见疾病也被称为基因组间通讯缺陷、mtDNA损耗疾病、mtDNA多重缺失疾病或线粒体损耗和缺失疾病(MDDS)。这些实体具有特定的孤儿编码:线粒体DNA损耗综合征的为ORPHA35698,多重线粒体DNA缺失综合征的为ORPHA254807,并且也在OMIM数据库中被识别为http://www.omim.org/phenotypicSeries/PS603041(对于线粒体DNA损耗)和http://www.omim.org/phenotypicSeries/PS157640(对于多重线粒体DNA缺失)。这些疾病是一组复杂的遗传和临床异质性疾病,其特征是在一个或多个受影响组织(例如骨骼肌、肝、脑)中存在mtDNA畸变。
这些疾病的严重性和进展也是高度可变的,从轻度临床表现(例如进行性外部眼肌麻痹)到可能导致婴儿期或幼儿期死亡的严重表型,如在经典mtDNA损耗综合征中观察到的那样。
迄今与基因间通讯中缺陷相关的大多数基因要么直接参与mtDNA复制,要么涉及脱氧核糖核苷三磷酸(dNTP)的代谢,所述脱氧核糖核苷三磷酸(dNTP)是DNA合成的构建模块。然而,在通过尚未知的病理机制导致mtDNA不稳定性的基因(OPA1,MPV17,FBXL4等)中识别了越来越多的导致MDDS的突变。通常认为某些基因中的缺陷特异性地导致损耗或多重mtDNA缺失。例如,DGUOK缺陷通常导致mtDNA损耗,而OPA1缺陷通常导致多重mtDNA缺失。然而,越来越多的证据表明,线粒体DNA损耗和多重缺失可以被认为是影响线粒体DNA复制和修复的相同致病途径的临床表现。对于直到最近才发现仅与婴儿发作的线粒体DNA损耗有关的基因(TK2,DGUOK)中的突变,现在已经发现其另外引起多重mtDNA缺失,并且在一些情况下成人发病。
由于MDDS是多器官功能障碍,需要包括不同专家的多学科小组,从而为相关并发症提供支持护理和对症治疗。
迄今为止尚未开发出治疗这些如此复杂疾病的有效疗法。这主要是由于缺乏关于引起所述疾病的机制的确切因素的信息,以及由于一个综合征与另一个综合征之间的变异性。
尽管如此,已经进行一些尝试来找到用于由已知dNTP可用性受到损害的dNTP代谢缺陷引起的MDDS的适当疗法。例如,最近的实验研究已经表明,绕过脱氧核糖核苷酸生物合成中的缺陷步骤,可以克服mtDNA损耗。具体而言,据报道添加嘌呤dN单磷酸(dNMP)可挽救TK2-KO小鼠中的mtDNA损耗[1]。此外,CamaraY.等[2]报道,使用脱氧核糖核苷和/或其分解代谢的特异性抑制剂可能是用于治疗由于dNTP体内平衡缺陷导致的不同MDDS的有效的药理学方法。
尽管进行了努力,但仍然需要针对这些和其它MDDS变体的治疗方法。
实现思路