本项发明涉及医药技术领域,特别是一种利用异佛司可林作为腺苷酸环化酶激动剂,以抑制动脉粥样硬化过程中内皮细胞向间质细胞转化的新方法。该技术旨在开发新型药物,以减缓动脉粥样硬化的进展。
背景技术
动脉粥样硬化是一种脂蛋白驱动的慢性炎症性疾病,涉及多种细胞类型,包括内皮细胞(EC)、平滑肌细胞(SMC)和免疫细胞,在不同阶段参与病理激活,动脉粥样硬化已成为威胁人类健康的全球性公共疾病。目前,尽管包括控制危险因素、生活方式管理、使用他汀类药物和PCSK9阻断抗体进行降脂治疗在内的最佳治疗策略已应用于临床实践,但动脉粥样硬化仍是世界性的公共卫生问题。内皮细胞向间质转化(EndMT)已被确定为动脉粥样硬化的关键驱动因素,而TGF-β是EndMT的关键介质。环磷酸腺苷酸环化酶具有调节多种生理反应的潜力,因为其催化产物环磷酸腺苷(cAMP)可调节多种细胞功能。一些降解cAMP的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂已被临床用于治疗动脉粥样硬化。
EndMT已成为动脉粥样硬化的一个关键驱动因素,它可能加剧斑块的生长和不稳定性。血管内皮细胞逐渐失去屏障功能,但其增殖和迁移能力却与间充质细胞一样增强。随后,间充质细胞池的积累会分泌促炎分子、合成细胞外基质蛋白(ECM)和金属蛋白酶,从而促进斑块形成和血管纤维化。目前,通过药物抑制剂、miRNAs、基于纳米粒子的方法或基于间充质干细胞的干预策略来抑制EndMT或调控通路的方法已被报道为一种有希望缓解动脉粥样硬化的方法。然而,一些限制因素,如不必要的副作用、选择性差和不同器官的异质性反应,阻碍了它们的临床应用。因此,开发新的有效靶点或抑制EndMT的药物来治疗动脉粥样硬化迫在眉睫。
腺苷酸环化酶(AC)是一个酶家族,负责催化三磷酸腺苷(ATP)向3',5'-环单磷酸腺苷(cAMP)的转化,cAMP是生命界中重要的第二信使。作为βAR信号传导的核心效应分子,AC在心血管活化过程中发挥着至关重要的作用,包括心脏收缩力、松弛、左心室舒张功能、血管反应性和张力。在哺乳动物中,细胞表达九种跨膜AC异构体(AC1-9)和一种可溶性AC异构体(AC10),它们充当“桥梁”,对刺激做出反应,并将细胞外信号与细胞内效应器联系起来。每种AC同工酶的表达在组织分布和调控特性上都不尽相同,这使得它们在不同疾病中被认为是潜在的药物靶点。细胞内的cAMP浓度受AC和磷酸二酯酶(PDE)活性的微调。PDE抑制剂长春西汀、双嘧达莫和西洛他唑已被证明是治疗动脉粥样硬化的有效药物,因为它们能促进血管舒张,同时通过提高cAMP浓度抑制脂质沉积和血小板聚集。最近,有研究发现,特异性PDE4B抑制剂通过激动cAMP/PKA来抑制EndMT。然而,AC激动剂通过直接催化cAMP生成来治疗动脉粥样硬化仍缺乏证据。
异佛司可林(ISOF)是从原产于中国云南的毛喉鞘蕊花中提取的活性化合物,是一种通过激活AC来增强细胞内cAMP的效应物质。有报道ISOF可通过激活AC和cAMP来下调炎症反应和促炎症细胞因子,从而减轻肺部疾病。然而,ISOF能否成为一种新型的抗动脉粥样硬化候选药物尚未得到研究,中国专利CN113244405A-公开了佛司可林_异佛司可林与五环三萜类化合物的药物组合物及其应用,其药物组合用于预防、治疗代谢性疾病、纤维化疾病以及肝脏疾病。
目前,AC激动剂治疗动脉粥样硬化的有效性和机制的证据尚不充分,我们假设ISOF作为一种AC激动剂,可以通过其激活cAMP相关信号通路的能力成为治疗动脉粥样硬化的候选药物,通过评估了ISOF对高脂饮食诱导的动脉粥样硬化APOE-/-大鼠模型的疗效,用于研究ISOF在动脉粥样硬化治疗药物中的应用。
实现思路