本技术涉及生物材料技术领域,介绍了一种仿生红细胞MOFs及其制备方法和应用。该技术利用载药MOFs,并在其外部覆盖红细胞膜层,以UiO-6为基础材料,旨在提高药物递送效率和生物相容性。
背景技术
急性髓性白血病(AML)是儿童患者中最常见的一种血液恶性肿瘤。标准化疗的疗效往往有限,尤其是对老年患者或高危患者,而且还伴有明显的毒性。复发或难治性病例几乎没有有效的挽救方案,而这种疾病的遗传异质性又使靶向治疗的发展变得复杂。目前迫切需要新的治疗策略,包括靶向和免疫疗法,以改善疗效并减少治疗相关并发症。
表观遗传修饰会影响基因表达模式,而不会改变基本的DNA序列。表观遗传机制(包括DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA甲基化)的失调会抑制肿瘤抑制基因,激活对白血病转化和疾病进展至关重要的癌基因,从而导致白血病的发生。在急性髓系白血病细胞中经常可以观察到异常的DNA甲基化修饰和组蛋白修饰。组蛋白H3赖氨酸9(H3K9)甲基化或肿瘤抑制基因启动子区域内的DNA甲基化(5-甲基胞嘧啶,5mC)增加会导致转录沉默,从而增强白血病细胞的存活和增殖。此外,编码癌基因、肿瘤抑制因子、转录因子和信号分子的mRNA转录本的N6-甲基腺苷(m6A)修饰改变破坏了正常的RNA处理,导致急性髓系白血病细胞的恶性表型。由于m6A调控因子(尤其是写入因子和擦除因子)的表达或活性失调,异常基因表达模式进一步恶化。总之,急性髓系白血病中失调的m6A甲基化情况破坏了正常的造血分化,促进了LSCs的扩增,导致恶性程度和治疗耐药性的增加。
针对表观遗传改变的疗法,也称为“表观遗传疗法”(或表观疗法),可以逆转异常的基因表达模式,恢复正常的细胞功能。针对DNA甲基转移酶(DNMT)、组蛋白甲基转移酶和m6
A-RNA甲基化的药物在临床前和临床研究中已显示出良好的效果,无论是作为单药还是与标准化疗联合使用,都能改善治疗效果和患者生存率。ORY-1001是赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶KDM1A的抑制剂,可诱导KDM1A靶基因上的H3K4me2累积,从而导致母细胞分化和LSCs减少。CM272是组蛋白甲基转移酶G9a和DNMT1的双重抑制剂,可抑制AML和其他血液肿瘤的癌细胞增殖并促进其凋亡。此外,CM272还能诱导免疫性细胞死亡(ICD),从而释放包括ATP、HMGB-1和CRT在内的损伤相关分子模式(DAMP),导致树突状细胞(DC)成熟,增加CD8+T细胞的抗原处理和呈递。此外,还需要阐明急性髓系白血病表观遗传学改变与其他分子异常之间复杂的相互作用,以确定新的治疗靶点并克服耐药性。
纳米颗粒在癌症治疗中具有显著优势,如向肿瘤细胞靶向给药、提高药物溶解度和控释、提高药物跨越生物屏障的可及性、精确成像和诊断、个性化治疗策略、支持联合治疗方法的能力以及良好的生物相容性和生物可降解性。自主治疗纳米材料或纳米载体装载有酶抑制剂、siRNA和microRNA等表观遗传药物,可靶向与表观遗传信号相关的因子和信号通路,从而实现多功能癌症治疗,例如,设计并合成了装载有MA的谷胱甘肽(GSH)印迹纳米颗粒(GNCIPP8MA),它可特异性靶向LSCs并消耗细胞内的GSH。GNCIPP8MA可通过诱导铁变态反应和m6
A-RNA甲基化来增强PD-L1阻断所驱动的抗白血病免疫反应。合成了装载抗白血病核苷酸AS1411和miR-221的金纳米复合物,它可选择性地靶向AML细胞,并通过抑制细胞核中DNMT1介导的DNA甲基化信号通路来抑制白血病的进展。
细胞膜生物仿生纳米颗粒为各种生物医学应用(如个性化医疗、癌症治疗、疫苗接种和再生医学)提供了一个多功能平台。这些纳米颗粒由脂质双层膜或膜衍生囊泡组成,因此可模仿细胞膜的特性以及表面蛋白质和脂质的组成。这种仿生设计不仅能提高生物相容性和降低免疫原性,还能实现高效和有针对性的药物输送、免疫规避和生物相互作用调控。我们的研究小组之前通过将CuS/碳点与巨噬细胞膜杂交(CuSCDB@MMT7)开发出了一种纳米复合材料,并在颗粒中添加了蛋白酶体抑制剂。CuSCDB@MMT7在逃避免疫检测的同时显示出肿瘤选择性,并能在近红外光下诱导高热,导致热稳定的多泛素化肿瘤抑制蛋白的积累。CuSCDB@MMT7诱导的光热疗法增强了肿瘤细胞的凋亡并减少了转移。最近,基于Mn2+
/Fe3+
金属有机框架(MOFs)开发了一种LSC生物仿生双金属纳米平台,用于靶向急性髓系白血病细胞的DNA甲基化和RNA甲基化。这些AFMMB颗粒通过上调MHC-I和下调PD-L1增强了AML细胞的抗原性,导致细胞毒性T细胞识别和清除这些细胞。此外,AFMMB还抑制了乳腺癌小鼠模型的转移,从而确立了其广泛的抗肿瘤活性。
虽然针对表观遗传失调的治疗策略有望治疗白血病,但表观遗传药物面临着一些限制,包括利用率低、出现抗药性和脱靶效应。此外,白血病的缺氧微环境也进一步影响了药物的敏感性。
实现思路