本技术涉及生物医药技术领域,特别是一种新型硫化氢供体及其制备方法,以及该供体在开发治疗炎症性疾病药物中的应用。该硫化氢供体由硫化氢合成酶和药物载体组成,旨在提高治疗效果。
背景技术
H2
S是继一氧化氮、一氧化碳之后发现的第三种具有生物学效应的气体信号分子。它可以由内源性产生并自由穿过生物膜直接触发细胞内的信号级联反应,进而广泛参与机体内多种生理过程,具有免疫调节、屏障修复、抗凋亡、抗氧化等多种功效。生理浓度下的H2
S可以减少促炎细胞因子、趋化因子的产生,并诱导中性粒细胞凋亡和巨噬细胞向抗炎表型转变。H2
S还可以抑制白细胞对血管内皮的黏附以及白细胞向炎症部位的迁移,从而在受损组织的修复中起关键作用。有研究表明,抑制健康大鼠内源性H2
S合成会诱发明显的肠道炎症和黏膜损伤;给予H2
S则能显著降低促炎细胞因子TNF-α的表达,减轻结肠炎症,促进粘膜愈合。相关研究已公开通过调节Caspase-3活性可以抑制大鼠缺血再灌注或脑缺血模型中胃上皮细胞的凋亡从而起到保护细胞功效。相关研究已公开在小鼠肝缺血再灌注损伤模型中,低浓度Na2
S治疗可以观察到肝脏细胞脂质过氧化水平的下降。综上所述,H2
S所具有的修复粘膜损伤、抗凋亡、抗氧化功能很好地契合了炎症性疾病治疗的需求,为相关疾病治疗提供了一个新契机。
现有的H2
S供给手段包括最为基础的无机硫化盐类供体,如Na2
S、NaHS、CaS等,这类供体在溶液中会快速降解,大量,快速的释放H2
S。无机硫化盐类供体在溶液中稳定性较差,直接局部给药后迅速释放H2
S,不能模拟体内缓慢而连续地产生H2
S的过程,且局部过量的H2
S会对机体产生一定的危害。缓释供体,如劳森试剂(二硫代磷酸酯)的衍生物GYY4137,能够在水解过程中缓慢释放H2
S从而实现相对温和的实现较为温和平缓的H2
S供给。缓释供体GYY4137能够在水解过程中缓慢释放H2
S,是目前应用最广泛的一种H2
S供体。但其H2
S释放受pH和温度影响较大,速率不可控。在正常生理条件下H2
S的产生效率较低。天然产物中的大蒜素类,如二烯丙基三硫化物(DATS)等也是一类含有多硫键的H2
S供体,能够与谷胱甘肽反应释放H2
S。天然产物作为H2
S供体水溶性差,H2
S释放后会产生较多副产物,生物活性复杂。在过去的十多年中,研究者们陆续合成出多种性质不同的H2
S供体并对其生物应用进行了探索。相关研究已公开了一种基于DATS纳米胶束的原位喷洒给药体系CAP-w-FC,经直肠给药后,在小鼠溃疡性结肠炎模型中取得了较好的治疗效果。相关研究已公开了一种负载H2
S供体GYY4137的脾脏靶向脂质体ST-H2
S lipo,并探究了其在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中的多重治疗作用。
尽管目前外源性H2
S供体的开发取得了显著进展,但这些供体始终无法很好地模拟体内H2
S的产生,不能稳定、匀速地释放H2
S,对H2
S发挥其生物功能造成了极大影响。且短时间内局部浓度过高又会产生毒副作用。因此,开发新的H2
S供给策略,实现H2
S在体内的可控、稳定释放对于提高H2
S介导的炎症性疾病治疗效果来说至关重要。
实现思路