本技术涉及一种创新的缀合物,该缀合物结合了海藻糖衍生物和糖抗原,旨在增强抗肿瘤糖疫苗的效果。该技术利用mincle受体的免疫刺激特性,通过海藻糖衍生物的内嵌作用,提升疫苗的免疫响应。制备方法包括精确的化学合成步骤,确保缀合物的稳定性和生物活性。该缀合物的应用范围广泛,尤其在肿瘤免疫治疗领域显示出巨大潜力。
背景技术
外科手术、放疗和化疗为癌症的传统治疗方式,但手术切除通常不精准且术后恢复慢,放化疗具有靶向性差和副作用严重的缺点。随着生物与科技的快速发展,免疫治疗成为肿瘤防治手段中备受青睐的新疗法。以肿瘤细胞表面异常表达的肿瘤相关糖抗原(TACAs)为靶点的肿瘤糖疫苗具有特异性强、毒性低、疗效持久等优势,在肿瘤防治中显示出较好的前景。
TACAs是肿瘤细胞异常糖基化的产物,分为Mucin糖蛋白抗原、神经节苷脂抗原、鞘糖脂糖抗原以及Lewis血型相关糖抗原等四大类。其中,Mucin糖蛋白抗原中的Thomson-Friedenreich抗原(TF)是一种由Tn抗原延伸而来的双糖抗原;TF在80%以上的人类癌症中高表达,尤其是在上皮性肿瘤中,如卵巢癌、乳腺癌、胃癌和前列腺癌等;而且几乎不表达于正常细胞中。此外,TF通过与特定半乳糖凝集素相互作用参与肿瘤细胞增殖,与肿瘤生长和转移息息有关;因此,选用TF作为肿瘤糖疫苗的靶点抗原。但TF糖抗原属于T细胞非依赖性抗原,不能产生免疫记忆细胞。需要在免疫原性载体分子或者内嵌佐剂的协助下才能刺激T细胞并诱导持久的抗体反应。传统的策略是将糖抗原与含有B细胞表位的载体蛋白(KLH,TTox或者CRM197)偶联,获得的糖蛋白疫苗可产生高滴度高亲和力的抗体。但糖蛋白疫苗依然存在着偶联位点不确定、偶联率不稳定、组成成分复杂等缺点。为了避免这些缺点,引入内嵌佐剂的全合成糖抗原疫苗成为新的研究策略。
海藻糖-6,6-二霉菌酸酯(TDM,索状因子)是结核分枝杆菌细胞壁中重要的糖脂成分,由海藻糖及2条霉菌酸酯链构成;是C型凝集素受体(mincle)的激动剂。研究表明,海藻糖-6,6-二霉菌酸酯的衍生物vizantin和TDB与巨噬细胞诱导型C型凝集素受体(mincle)结合时,可促进抗原提呈细胞成熟,激活Th1和Th17反应,具有佐剂特性。vizantin和TDB不仅免疫活性高而且毒性低;因此可作为内嵌佐剂用于疫苗研究与开发。
专利CN111875649A提出以强效免疫刺激剂海藻糖衍生物Vizantin和TDE作为内嵌佐剂分别缀合糖抗原(STn、Tn)得到所述缀合物,其中海藻糖衍生物能提高糖抗原的免疫原性,使得所述缀合物能够诱导T细胞介导体液免疫,产生高浓度的高亲和力的IgG抗体,达到特异性杀死肿瘤细胞的目的。但是以mincle受体的免疫激动剂海藻糖衍生物作为内嵌佐剂缀合TF的全合成糖抗原疫苗未见有报道。
实现思路