糖靶向GSH响应型美登素衍生物制备及其应用
2025-02-15 11:37
No.1340285916308316160
技术概要
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本技术涉及一种糖靶向GSH响应型美登素衍生物,其结构通式已明确。该衍生物展现出卓越的糖靶向特性和GSH响应能力,能够有效提升治疗效果。
背景技术
美登素为天然生物碱,1972年从卵叶美登木中首先分离得到,存在于卫茅科美登木属及其亲缘植物中。美登素机制明确,作用于微管及微管蛋白,通过抑制细胞微管的解聚来阻断细胞有丝分裂过程中纺锤体的形成,具有极强的抑制肿瘤细胞增殖的能力。美登素是第一个具有抗肿瘤活性的安莎大环内酯类抗生素,它对于鼻咽癌肿瘤细胞KB细胞(EC50=8pM)、鼠类淋巴细胞性白血病P-388细胞(EC50=0.6pM)和鼠白血病L1210细胞(EC50=2pM)均具有很强的杀伤活性,且同时具有良好的稳定性和溶解性。但是美登素治疗窗口窄并且缺乏选择性,毒副作用较强,如神经毒性和胃肠道反应等,其不能单独用药,并不是一种真正的肿瘤化疗药物,临床上已被禁止直接用于人体治疗。因此,需要对美登素进行构效关系研究和结构修饰,改善美登素类似物的抗癌活性和靶向性,从而挽救和延长更多患者的生命,造福于人类。 近年来,由抗体、细胞毒性药物通过适当的化学基团连接而成的抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)用于肿瘤的靶向治疗。通过偶联细胞毒素分子至肿瘤特异性抗原的抗体后,赋予药物分子极好的肿瘤特异性,已成为肿瘤靶向治疗领域的研究热点。其中以美登素衍生物作为细胞毒性成分的ADC药物,备受研究者的青睐,取得了一系列突破性的进展。2013年,美国食品药品管理局(FDA)通过优先审查程序批准Kadcyla(赫赛莱)恩美曲妥珠单抗(Ado-trastuzumab Emtansine,T-DM1)用于治疗HER2阳性的晚期(转移性)乳腺癌患者。这是第一个被批准上市的基于美登素衍生物的ADC药物。DM-1是目前临床实际应用中最常用的美登素类ADC效应分子,其末端具有反应活性巯基位点,可以与马来酰亚胺生成不可裂解键,同时也可以与巯基反应形成二硫键,再由细胞内源性谷胱甘肽还原断裂形成美登素DM1原型药。肿瘤细胞表面异常的糖基化导致凝集素样的受体过表达,这些受体对甘露糖、半乳糖、果糖和乳糖等有着很高的亲和力。针对这些高表达的糖转运体和糖类受体,可以设计出以糖类为靶向配体的新型肿瘤成像和治疗策略。通过糖化学对美登素DM1直接结构修饰,可以极大提高其水溶性和糖靶向能力,并且也可提高其抗肿瘤活性,可裂解的双硫键可以保证其在肿瘤部位的释放,从而降低周身毒副作用。
实现思路
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技术研发人员:
贺晓鹏  李佳  朱国彪  郭宸  臧奕  胡习乐  陈国荣
技术所属: 华东理工大学  中国科学院上海药物研究所
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