本技术涉及一种新型核酸药物纳米递送系统，包括核酸药物与复合载体材料的结合。该系统由活性氧响应性及清除性载体、两亲性生物材料和聚合物组成，旨在提高核酸药物的稳定性和生物利用度。
背景技术
动脉粥样硬化(AS)是由于体内氧自由基及其过氧化衍生物活性氧簇(ROS)生成的增加，进而导致机体氧化/抗氧化功能失衡，产生氧化应激损伤所致[1,2]
。ROS的氧化性损伤导致了血管内皮功能障碍并促进了炎症因子的生成，氧化损伤引起的慢性炎症导致血液中的脂蛋白在受损的内皮下沉积[3,4]
，经过氧化修饰后成为氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)。内皮细胞被oxLDL激活后，表达促炎细胞因子、趋化因子和黏附分子，招募白细胞和单核细胞[5]
。单核细胞在集落刺激因子的刺激下，透过活化内皮细胞进入内膜，分化成熟为巨噬细胞，并通过吞噬oxLDL分化为泡沫细胞，诱导脂质条纹形成，进而形成AS斑块。此外，AS血管壁的炎症由适应性免疫反应和先天免疫反应共同驱动[6]
，调节性T细胞(Treg)作为心血管疾病中的免疫调节剂已引起相当多的关注[7]
。Treg细胞是一种具有免疫抑制活性的CD4+
T的淋巴细胞亚群，其数量和功能受损与一些机体自身免疫性疾病有关。Treg细胞在维持机体免疫平衡中发挥着重要的作用。AS患者体内Treg细胞数量明显下降，与辅助性T细胞比例失衡会引发促炎因子增多，抗炎因子减少的结果，进而引起斑块不稳定。Treg细胞作为心血管疾病中的发挥的作用引起了研究者们的广泛关注[8]
。因为其参与控制自身免疫性疾病的进展、抑制机体炎症反应、维持自身免疫耐受。Treg细胞通过分泌如TGF-β、IL-4和IL-10等细胞因子，可抑制自身反应性T细胞增殖，减少促炎细胞因子的分泌，从而调控神经系统炎症反应性疾病过程中的免疫应答反应，减轻AS导致的细胞和组织的炎性损伤，有利于维持机体免疫自稳状态[9,10]
。因此，通过清除ROS，抗炎和抗氧化从而达到抑制oxLDL的形成和抑制其在巨噬细胞内的异常积累，促进巨噬细胞的脂质平衡并抑制其向泡沫细胞的转变，在AS的预防和治疗过程中有着重要意义[11-14]
。
MicroRNA(miRNA)是一类内源性的，单链形式存在的非编码的RNA，每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNA也可以调节同一个基因。因此，miRNA作为一类非常重要的转录后调节因子，了解并利用其调控机制，对疾病的发生和防治非常有意义。国内外学者研究发现多个miRNA可调控ABCA1[15,16]
。在巨噬细胞和AS动物模型中，miR-33[17,18]
、miR758[19]
、miR-106b[20]
、miR-27[21]
和miR-145[22]
等miRNA可与ABCA1靶向结合，起到调节ABCA1的作用和调控AS的作用，此外，在巨噬细胞和肝细胞中过表达miRNA可减少胆固醇向ApoA1的外排，表明抑制miRNA可能具有AS保护作用。提示miRNA已成为AS防治的重要靶点[23-25]
。
基于现有的研究背景，受氧化应激和炎症相关疾病的启发，大量研究利用ROS响应性基团构建了ROS响应性递药系统，如过氧草酸酯类、聚硫醚酮、含芳基硼酸酯聚合物等[26,27]
。ROS响应性递药系统被进一步用来进行肿瘤、心血管疾病和其它氧化应激或炎症相关性疾病的诊断和治疗[28]
。因此，选择合适的ROS响应性递药系统将miRNA有效递送至AS病灶部位发挥作用非常重要。
实现思路