本技术探讨了LAPTM5分子作为靶点,用于开发、筛选和制备预防及治疗炎症性皮肤病的药物。特别指出,LAPTM5在治疗玫瑰痤疮中的作用,为该领域提供了新的治疗策略。
背景技术
玫瑰痤疮(rosacea)是一种常见的慢性皮肤炎症性疾病,其特征性表现为面部红斑、丘疹、脓疱以及毛细血管扩张。玫瑰痤疮的确切病因尚未完全明确,目前已知多种因素可能与其发病机制有关,包括遗传倾向、皮肤屏障功能障碍、血管反应性增加、微生物感染以及免疫反应的异常等。在2002年,国际酒渣鼻协会(National Rosacea Society,NRS)提出了一种分类方法,将玫瑰痤疮划分为四种主要的表现形式,具体如下:红斑毛细血管扩张型:这种类型的玫瑰痤疮主要表现为面部持久性红斑和血管扩张,即皮肤出现持续的红色并伴有细小血管的可见性增加;丘疹脓疱型:此亚型的玫瑰痤疮特征为面部出现丘疹和脓疱,这些症状在临床表现上与痤疮相似,但通常不会导致疤痕;肥大增生型:这种玫瑰痤疮亚型以皮肤肥厚为特点,常见于鼻部,导致鼻部组织增生,形成俗称的“酒渣鼻”;眼型:此类型的玫瑰痤疮影响眼睛,可能引起眼睛干涩、红肿、瘙痒或其他眼部不适。有研究表明,红斑毛细血管扩张型(ETR)、丘疹脓疱型(PPR)、肥大增生型(PHR)患者在病理学上存在一些共同的细胞浸润特征——皮损处均发现有大量巨噬细胞浸润。目前常用的治疗手段包括局部用药(如甲硝唑、磺胺类药物)、口服抗生素、激光治疗等,这些方法虽然能够在一定程度上控制炎症和血管扩张,但可能伴随副作用,且对于所有患者并不都有效(患者对治疗的反应存在显著个体差异,一些患者对特定治疗可能无效或效果有限)。
玫瑰痤疮的发病机制涉及巨噬细胞在固有免疫应答中的核心作用。在患病个体和LL-37诱导的小鼠模型中,其真皮层巨噬细胞的异常激活,伴随着Toll样受体2(TLR2)、激肽释放酶5(KLK-5)和抗菌肽LL-37等炎症介质的高表达。这些介质触发了包括IL-6、TNF-α、IL-1β和iNOS在内的促炎因子和趋化因子的大量产生,从而推动了炎症的发展(Yuan,X.;Li,J.;Li,Y.;Deng,Z.;Zhou,L.;Long,J.;Tang,Y.;Zuo,Z.;Zhang,Y.;Xie,H.Artemisinin,a Potential Option tO Inhibit Inflammation and Angiogenesis inRosacea.Biomed.Pharmacother.2019,117,109181)。
公布号为CN114113630A的专利文献公开了SERPINB3/B4作为靶点在玫瑰痤疮等炎症性皮肤病治疗药物中的应用,其通过ELISA、免疫组化、qRT-PCR、免疫荧光等手段明确SERPINB3/B4在玫瑰痤疮患者和银屑病患者皮损中的表达及Serpinb3a在LL-37诱导的玫瑰痤疮样小鼠模型及咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型皮损中的表达情况,通过siRNA皮内注射,局部敲降小鼠表皮细胞内Serpinb3a的表达,观察其对炎症模型皮损表型及组织病理学的影响,结果表明,Serpinb3a的缺失从皮损炎症反应表现、组织病理学情况以及mRNA表达层面均能够明显改善LL-37诱导的玫瑰痤疮样小鼠模型中玫瑰痤疮的发展。该专利文献中,SERPINB3/B4通过NF-κB信号通路促进炎症反应的发生情况,完全没有涉及LAPTM5和STING(Stimulator of Interferon Genes)信号通路。
在细胞内环境的稳定维持、病原体防御以及免疫反应的调控中,cGAS-STING信号途径发挥着至关重要的作用。这一途径由两种核心蛋白组成:即环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)和干扰素基因刺激蛋白(STING)。STING在细胞未受刺激时,通常位于内质网区域;激活后即移动到高尔基体,并激活自噬机制,这一过程的最终步骤是将STING送至溶酶体进行降解,以阻止炎症因子的过度产生。虽然有研究提出在巨噬细胞RAW264.7中鉴定出干扰素诱导跨膜蛋白3(IFITM3)与STING存在相互作用关系(Motani,K.,&Kosako,H.(2020).BioIDscreening of biotinylation sites using the avidin-like protein Tamavidin 2-REV identifies global interactors of stimulator of interferon genes(STING).The Journal of biological chemistry,295(32),11174-11183),但具体分子机制并不清楚。
溶酶体相关跨膜蛋白5(lysosomal-associated transmembrane protein5,LAPTM5)是溶酶体膜蛋白家族成员,在巨噬细胞内,LAPTM5发挥着重要的调控作用,其正向调控TLR和肿瘤坏死因子受体(TNF receptor,TNFR)介导的NF-κB信号通路,促进各种炎症因子产生。目前,虽然有LAPTM5在治疗癌症方面的研究,但LAPTM5对STING介导的炎症调控的研究尚属空白,LAPTM5和STING信号通路参与炎症性皮肤病未见报道,尤其在玫瑰痤疮等炎症方面。
实现思路