本项创新成果聚焦于生物医药领域,特别是一种针对Nectin-4的环肽配体及其核素标记化合物的开发与应用。该配体依据式I构建,而核素标记化合物展现出卓越的肿瘤摄取效率和高选择性。
背景技术
Nectin-4(基因名为PVRL4,脊髓灰质炎病毒受体4)是一种I型跨膜免疫球蛋白样细胞间粘附分子,属于Ig超家族蛋白的Nectin家族。它在细胞间黏着连接的形成、细胞间连接介导以及调节细胞增殖、分化、迁移等生理过程中发挥作用。Nectin-4在成年人正常组织中表达有限,但在多种癌症样本中检测到异常高表达,尤其是在膀胱癌、乳腺癌和肺癌中,超过一半的患者标本均呈现出Nectin-4中度至强染色,使其成为多种癌症的可靠标志物。
靶向Nectin-4的抗体-药物偶联物(ADCs)可有效治疗乳腺癌、尿路上皮癌等恶性肿瘤。例如,EnfortumabVedotin是一种新型的、完全人源化的ADC,由抗Nectin-4抗体与高效微管抑制剂MMAE偶联而成,能够以高亲和力结合细胞表面表达的Nectin-4,随后被细胞内吞并水解释放MMAE破坏微管蛋白聚合,导致有丝分裂阻滞、诱导细胞死亡。它已于2019年被FDA批准上市,主要用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。
在核医学领域,开发靶向Nectin-4的核医学探针对Nectin-4阳性实体瘤的诊断、精准定位以及疗效评估具有重要的临床意义。目前报道的Nectin-4靶向核医学诊疗试剂包括放射性核素标记的Nectin-4单克隆抗体,但这些显像剂具有分子量大、体内循环时间长、辐射剂量大、细胞膜穿透性差、靶/本底比值低等缺陷。因此,开发新型的Nectin-4靶向探针,对于提高诊断和治疗效果具有重要意义。
实现思路