本技术涉及一种制备肿瘤微环境响应型纳米药物载体的方法。该方法利用生物矿化技术,在碱性环境中诱导形成MnO2纳米团簇,并将其修饰到HSA纳米颗粒上,以实现对肿瘤微环境的响应性药物释放。
背景技术
免疫治疗是通过对宿主固有免疫系统的训练或刺激来识别和攻击肿瘤细胞,为肿瘤治疗提供了一条新的途径。然而,目前大多数癌症患者并没有从这些治疗中获益,其主要原因是:(1)肿瘤抗原生产不足,难以刺激机体免疫系统产生大量的细胞毒性T细胞杀伤肿瘤细胞;(2)肿瘤抗原的表达效率低下,形成肿瘤抗原提呈细胞的成熟树突状细胞减少;(3)肿瘤微环境中乏氧、低pH以及高H2
O2
引起的免疫抑制作用。这些问题会削弱免疫治疗的疗效,阻碍其临床应用。因此,如何提高肿瘤免疫抗原的产生和提呈效率成为目前肿瘤免疫治疗所面临的主要问题。
针对上述问题,近期研究发现免疫治疗联合化疗、放疗、光动力疗法、声动力疗法等其他肿瘤治疗方式,不仅能够直接杀伤肿瘤细胞,同时诱导免疫原性细胞坏死,即坏死的肿瘤细胞释放肿瘤免疫抗原进而触发免疫应答,改善不同肿瘤的T细胞应答,促使“冷肿瘤”转变为具有免疫原性的“热肿瘤”,提高患者的免疫治疗应答率,引起免疫反应治疗原发性及转移性肿瘤。声动力疗法(Sonodynamic therapy,SDT)是一种很有前途的治疗恶性肿瘤的方法,可穿透皮肤表面聚焦于深部目标组织,通过激活声敏剂产生ROS杀伤肿瘤细胞,诱发ICD效应,增加免疫效应细胞的浸润,有效提高患者治疗响应率。然而,肿瘤免疫抑制微环境会对ICD效应产生的细胞毒性T细胞进行破坏,抑制肿瘤免疫治疗效果。PD-L1抑制剂可以克服肿瘤免疫抑制微环境,是当前全世界备受瞩目、广为研究的新一类抗癌免疫疗法。其可阻断肿瘤细胞表面高表达的PD-L1与T细胞的PD-1结合,增强T细胞对肿瘤细胞的识别,激活其攻击和杀伤功能,调动人体自身的免疫功能来实现抗肿瘤作用。
但是肿瘤组织结构复杂,具有高异质性,不仅为肿瘤的侵袭和转移提供了驱动力,而且成为癌症治疗中许多抗癌药物递送的生物屏障。虽然纳米药物递送系统技术可利用EPR效应穿过肿瘤血管,递送到肿瘤组织间隙,但大分子纳米载药系统在肿瘤复杂致密的细胞外基质难以渗透,并且肿瘤内高度异质性微环境造成肿瘤组织间隙液压增高,细胞外基质迂曲致密,使得药物仅富集在局部周边肿瘤区域,难以渗透到达肿瘤深部肿瘤。因此装载PD-L1抗体的纳米载药系统无法充分抑制肿瘤细胞表达的PD-L1,肿瘤细胞仍会开启防御系统“欺骗”T细胞,从而成功躲避T细胞的识别和攻击。如何促进装载PD-L1抗体的纳米载药系统有效地穿透肿瘤高异质性间质组织,到达肿瘤组织深部,充分地与肿瘤细胞上表达的PD-L1高效结合是目前急需解决的关键问题。
实现思路