本项新发明探讨了炎症小体抑制剂CY-09的新治疗用途,主要聚焦于心肌梗死后炎症反应和心室重构的治疗。实验数据证实,CY-09能有效抑制炎症反应,对心室重构具有显著改善作用。
背景技术
心肌梗死(MI)是造成全球居民死亡的首要原因,心肌梗死后适应性不良的心室重构和随后的心力衰竭是当前最大的临床挑战。研究表明炎症在其中起着关键作用,免疫激活异常、炎症抑制受损和炎症空间紊乱等免疫炎症失调干扰修复过程,最终导致梗死心脏的不良重塑。心肌梗死后损伤的心肌细胞释放出多种炎症介质,激活固有免疫系统和炎症小体。近年来,NLRP3炎症小体在心肌梗死后免疫炎症失调和心室重构中的作用引起了广泛关注。NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物,包括pro-caspase1、ASC和NLRP3。活化的NLRP3炎症小体可通过caspase1切割无活性的pro-IL-18和pro-IL-1β,生成有活性的IL-18和IL-1β,这些细胞因子在MI后炎症反应和心室重构中发挥重要作用。
尽管心肌梗死后的治疗方法多样,但针对炎症的有效药物仍然有限。尽管有关的药物研究已广泛开展,但疗效均未达到理想效果,现有治疗方案往往缺乏针对炎症小体的直接干预手段。虽然一些药物在减少炎症和改善心功能方面显示了潜力,但它们并未专门针对NLRP3炎症小体。
近期有报道表明,炎症小体抑制剂CY-09具有选择性直接针对NLRP3炎症小体的作用,其分子式为C19
H12
F3
NO3
S2
,结构式如下:
其被证明可有效减少心肌缺血再灌注模型小鼠的心肌梗死面积,并显著减轻心肌缺血/再灌注损伤(Xie D, Guo H, Li M, et al. Splenic monocytes mediateinflammatory response and exacerbate myocardial ischemia/reperfusion injuryin a mitochondrial cell-free DNA-TLR9-NLRP3-dependent fashion. Basic ResCardiol. 2023;118(1):44.)。公开号为 CN111419842A和CN112245427A的发明专利分别公开了CY-09在治疗非酒精性脂肪肝炎和人工关节磨损颗粒诱导骨溶解中的重要作用,但其在心肌梗死后NLRP3炎症小体介导的炎症和心室重构中的作用尚不明确,因此本研究有望拓展CY-09的临床应用。
实现思路