本技术聚焦于TLR2拮抗剂技术,介绍了一种新型酮肟醚结构化合物及其潜在应用。该化合物具有特定的化学式Ⅰ,可形成药学上可接受的盐。化合物的结构特征涉及R1、R2、R3、R4等基团,这些基团的不同组合赋予化合物独特的生物活性和应用前景。
背景技术
人体内天然免疫细胞上存在的模式识别受体(PRRs)能够识别细菌、病毒和真菌等外来微生物,具有与人体完全不同的结构成分,即病原体相关分子模式(PAMPs),进而启动先天性免疫应答。TLR样受体(TLRs)是模式识别受体中的最重要的家族,不仅是固有免疫应答的门户,还是连接固有免疫和特异性免疫的桥梁。
在TLRs的13种亚型中,TLR2的表达范围最为广泛。TLR2在先天免疫细胞、T细胞、上皮细胞和内皮细胞等不同类型的细胞上均有表达。此外,TLR2独特的异源二聚化能力使其成为了TLRs家族中识别配体最多的成员。TLR2位于细胞表面,属于Ⅰ型跨膜蛋白,可分为胞外区,跨膜区以及胞内区三个结构。一般情况下TLR2通过胞外区与TLR1或者TLR6结合,组成TLR2/TLR1或TLR2/TLR6异二聚体,进而对不同的PMAPs或DAMPs分子进行组合识别,后通过胞内区募集接头蛋白MYD88,启动免疫信号的传导,激活下游NF-κB通路与MAPK通路,促进各种细胞因子的释放,加速病原体的清除,从而发挥抗菌和抗病毒的作用。但是TLR2被长时间或过度激活则会引起各种炎症性疾病、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。因此,TLR2信号通路的激活和抑制必须受到严格的调控。
TLR2的过度激活与炎症性疾病、自身免疫性疾病以及神经精神性疾病的发生和发展密切相关,而TLR2拮抗剂能够阻断TLR2与其配体的结合,抑制下游信号通路的激活,可用于上述疾病的治疗。经过十余年的努力,研究者发现了许多靶向TLR2的拮抗剂。目前已报道的TLR2拮抗剂可分为三类,分别为靶向TLR2胞外区的正构拮抗剂(TLR2 orthostaticantagonist)、靶向TLR2胞内区的变构拮抗剂(TLR2allosteric antagonist)以及作用方式未明确的TLR2拮抗剂(OtherTLR2 antagonists)。
虽然目前研究人员通过高通量筛选和虚拟筛选等不同方法筛选得到了多种类型的TLR2拮抗剂,但遗憾的是,目前为止并没有任何一种TLR2拮抗剂被批准上市。现有的TLR2拮抗剂普遍存在活性低,类药性差,理化性质不佳的缺点,因此寻找免疫抑制活性强,类药性好的TLR2拮抗剂是未来TLR2拮抗剂研发的主要方向。
实现思路