本项创新发明聚焦于地尔硫卓在生物医药技术领域,特别是在自闭症治疗药物的制备中的应用。通过构建药物-蛋白质-疾病多层互作网络,本技术筛选出对自闭症具有显著疗效的地尔硫卓,为自闭症治疗提供了新的治疗途径。
背景技术
自闭症,又称孤独症,是一组起病于婴幼儿时期的神经发育障碍性疾病,其主要临床症状包括社交障碍、重复刻板和认知缺陷等行为方式。社交障碍涉及在社交互动中的缺陷,眼光接触缺乏、继续对话的能力减弱以及日常互动技能受损。重复刻板包括强迫行为,对物品与众不同的依恋、对常规或礼节僵化地遵守、以及重复运动怪癖和自我刺激行为。认知缺陷包括语言异常。自闭症的主要症状在患者婴幼儿时期表现明显,甚至使患者失去生活自理能力,给家庭造成巨大的经济负担和精神压力。自闭症的发病率呈逐年上升趋势,高发病率使得自闭症成为最常见的发育残疾之一,成为不容忽视的儿童神经发育性疾病。
有研究表明在自闭症患者中皮质区域GABA(A)受体浓度水平升高,并且GABA(A)受体γ3基因中的两个SNP与自闭症显著相关,该基因或其近端基因会导致自闭症疾病的发病。谷氨酸功能障碍,表现为兴奋性传递减少。NMDA介导的可塑性功能障碍和mGluR介导的信号转导,在自闭症的认知和行为病理学中发挥作用。神经元乙酰胆碱受体亚单位在自闭症患者中表达水平降低,导致胆碱能异常。胆碱能系统介导一系列大脑过程,包括注意力、认知、感觉和运动功能,胆碱能异常可能导致感觉或注意力缺陷。目前,α7和α4β2nAChR亚型已成为自闭症可能的治疗靶点。α7激动剂加兰他敏在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中取得了良好的效果。对自闭症谱系障碍患者的调查中发现,几乎所有的成孔细胞和一些电压门控钙通道的辅助亚基都发生了突变。这些突变可能破坏激活门的闭合构象,从而增强电压依赖性通道激活。这些激活效应可能导致大脑回路中兴奋性与抑制性神经传递失衡,导致癫痫、智力残疾和类似自闭症的行为。还有小部分是自闭症影响的功能靶点如5-羟色胺受体,乙酰胆碱酯酶,儿茶酚O-甲基转移酶,细胞色素P450,毒蕈碱乙酰胆碱受体。血液中5-HT水平升高的血清素综合征是自闭症中最早和最常见的表现。在自闭症儿童患者中出现血液中5-羟色胺水平升高,大脑中5-羟色胺水平下降,而发育期间血清素能系统的异常是一个重要的自闭症致病因素,会对成年后的大脑功能产生长期影响。
在成人自闭症患者中观察到梭状回乙酰胆碱酯酶活性降低,梭状回胆碱能神经支配缺陷可能与社交功能障碍有关。儿茶酚-O-甲基转移酶Val158Met(COMT Val158Met)多态性与自闭症患者某些表型的发病机制相关,特别是多动症状。动物模型也指出脑皮质的COMT水平改变会导致多巴胺水平的改变,推测COMT基因可能是涉及神经心理功能的遗传因素之一。细胞色素P450酶的遗传多态性也与自闭症有关,特别是CYP27B1,它对维生素D的正常代谢至关重要。自闭症患者存在维生素D代谢缺陷或缺乏,这可能导致自闭症患者神经元生长和神经发育出现异常。脑毒蕈碱胆碱能受体活性降低可能导致自闭症表型,使用M1毒蕈碱受体激动剂治疗可以通过刺激纹状体M1毒蕈碱受体,调节纹状体多巴胺信号来减少自闭症患者的重复行为和限制兴趣。
目前自闭症的治疗方法有限,尚未发现更多能根治自闭症的药物。
实现思路