本技术涉及靶向蛋白降解和纳米技术领域,介绍了一种新型的阳离子聚合物蛋白水解靶向嵌合体及其制备方法和应用。该嵌合体利用阳离子聚合物作为连接臂,将靶蛋白配体与E3泛素连接酶配体相结合,以实现对特定蛋白的高效降解。
背景技术
蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeras,PROTACs)作为一种创新的药物形式,相对于传统小分子药物,PROTACs通过事件驱动可循环的方式降解致病蛋白,解决传统小分子药物通过长期高浓度占位驱动模式抑制致病蛋白导致的毒性和耐药问题;同时PROTACs能够调节那些缺乏经典疏水药物结合口袋或与内源性分子强结合的不可成药靶点,这是传统小分子药物难以做到的;通过应用PROTACs,可以提高密切相关蛋白质的选择性,从而更准确地针对目标蛋白进行治疗;因此PROTACs在疾病治疗领域尤其是癌症治疗领域具有广阔的应用前景。PROTACs是一种双功能靶向的化合物,主要由三部分组成:靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接臂。这种特殊的设计使得PROTACs能够同时识别并结合目标蛋白和E3泛素连接酶,从而拉近两者之间的空间距离。PROTACs靶向降解目的蛋白的机制如下:PROTACs一端识别并结合目的蛋白,另一端并结合E3泛素连接酶,在连接臂的作用下,目的蛋白与E3泛素连接酶被拉近到足够近的距离,使得E3泛素连接酶能够催化目的蛋白的泛素化过程,随后目的蛋白表面被多聚泛素化标记后,被蛋白酶体识别并降解。
尽管PROTACs具有诸多优势,但其组成结构特点也带来了一些挑战,由于PROTACs分子量通常较大,且各组分大多疏水性较强,难以被细胞摄取,因此生物利用度较差,极大的限制了PROTACs的临床应用;另外,PROTACs的合成过程中难以筛选两个配体的比例,且需要大量筛选中间的连接臂种类和长度。这限制了PROTACs合成与筛选活性降解化合物的效率。
pH可激活的刺激响应型纳米药物在肿瘤治疗方面虽然具有巨大潜力,但仍面临材料选择与设计、药物释放控制、肿瘤渗透与靶向以及临床转化与监管等多方面的问题。尽管PEG-PCL等聚酯类材料已被FDA批准用于药物载体,但在实际应用中仍需考虑其长期生物相容性和可能的毒性反应,需要进一步研究和优化材料的化学结构,以提高其生物安全性和稳定性。肿瘤微环境的酸性程度可能因个体差异和肿瘤类型而异,目前的pH响应材料往往存在响应阈值较窄的问题,限制了其在复杂肿瘤环境中的适用性,因此需要设计具有更广泛pH响应范围的纳米药物,以确保在不同肿瘤环境中都能有效释放药物,现有的pH可激活纳米药物在释放药物时往往存在“暴释”现象,即在达到pH响应阈值后迅速释放大量药物,导致药物浓度迅速下降,影响治疗效果,需要开发具有更精细释放控制机制的纳米药物,以实现药物的持续、稳定释放;在制备和存储过程中,纳米药物的稳定性可能受到多种因素的影响,如光照、温度、湿度等,需要优化制备工艺和存储条件,以确保纳米药物在制备、存储和使用过程中保持稳定的性能。肿瘤组织往往具有复杂的血管结构和致密的间质,导致纳米药物难以有效渗透至肿瘤深处。需要开发具有更好渗透性的纳米药物载体,如通过优化载体形状、大小、表面性质等来提高其在肿瘤组织中的渗透能力;尽管pH可激活纳米药物能够响应肿瘤微环境的酸性特征,但在实际应用中仍需考虑其靶向准确性问题。需要结合先进的靶向技术和成像技术,如分子成像、光学成像等,以提高纳米药物的靶向准确性和治疗效果。
实现思路