创新生物技术:嵌合抗原受体与核酸药物的开发
2025-02-14 11:10
No.1339916726737051648
技术概要
PDF全文
本项创新技术涵盖了嵌合抗原受体、mRNA、核酸分子、巨噬细胞以及核酸药物的开发,属于生物技术领域。特别地,本技术的嵌合抗原受体针对FAP,包含△TGFβR,旨在提升治疗效果。
背景技术
肿瘤相关纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)是肿瘤微环境的重要组成部分之一,活化的CAFs可以通过重塑细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)形成物理屏障,抑制药物或免疫细胞的浸润造成肿瘤治疗的耐受。成纤维细胞激活蛋白(Fibroblast activation protein-α,FAP)是CAFs激活的Marker,对于CAFs细胞的ECM重塑功能必不可少,其表达量也与癌症的预后不良呈正相关。目前临床上已有靶向杀伤CAFs细胞的FAP-CAR T细胞用于实体瘤的治疗。但CAR T细胞疗法在治疗实体瘤中容易受免疫抑制的肿瘤微环境影响从而引起T细胞的功能耗竭。据报道,FAP-CAR T细胞还会引起严重的骨髓细胞减少和恶病质的副作用。此外该策略仍然采用体外编辑的CAR T细胞,制备周期长,价格十分昂贵。由于T细胞在肿瘤内外数目十分有限,显然在体编辑CAR T细胞也并非是打破实体瘤物理屏障的首选。而无论肿瘤内外,巨噬细胞是所有免疫细胞中数目最多的,因此在体编辑这类细胞可能是打破由CAFs组成的物理屏障的最佳选择。 目前国内外关于CAR巨噬细胞的研究基本采用体外重编程,体内输入的方法进行肿瘤治疗。巨噬细胞体外编辑面临转染效率低,细胞数目受限制,制备周期长,价格高昂等诸多问题,体内输入又面临滞留肝脏难以有效浸润肿瘤部位的问题。并且,以往的CAR巨噬细胞的设计主要以提高吞噬作用或M1极化为目的,忽略了肿瘤微环境对巨噬细胞的影响。肿瘤微环境含有大量免疫抑制性的细胞因子,可刺激免疫细胞造成免疫抑制。本发明从肿瘤微环境角度设计两条新型CAR分子,并运用LNP-mRNA系统实现在体编辑CAR巨噬细胞发挥抗肿瘤作用。另外实体肿瘤的异质性也是造成免疫疗法失败的重要原因。CAR T细胞治疗仅能杀死表达靶标抗原的肿瘤细胞,无法清除靶标抗原阴性的肿瘤细胞。这容易引起实体肿瘤的免疫逃逸及复发。在体编辑CAR巨噬细胞有望通过抗原扩展作用形成对靶标抗原阴性肿瘤细胞的杀伤,有望克服实体肿瘤的异质性。 有鉴于此,特提出本发明。
实现思路
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该技术已申请专利,如用于商业用途,请联系技术所有人!
技术研发人员:
张进  张少龙
技术所属: 浙江大学
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