本技术涉及一种特异性降解PI3K蛋白的化合物,包括其制备方法和应用领域。该化合物具有式Ⅰ所示的结构通式,并通过生物化学活性测试验证了其对PI3K酶活性的显著抑制效果。
背景技术
PI3K/Akt/mTOR轴是哺乳动物肿瘤免疫中一条重要的信号通路,它与细胞增殖、细胞周期进程、细胞存活、细胞生长及血管生成等密切相关。此通路的激活与肿瘤细胞的凋亡、迁移、肿瘤的发生发展及耐药性密切相关。PI3K蛋白是一类高度保守的脂质激酶家族,它能够整合生长因子、细胞因子和其他环境信号,将它们转化为细胞内信号,调节多种信号通路从而调节各种生理功能。在各种癌症中经常发现PI3K蛋白的激活突变、扩增等,这使得它成为抗癌治疗的主要药物靶点。癌症中PI3K蛋白激活的一个常见机制是PIK3CA基因突变。PIK3CA突变最常见于妇科恶性肿瘤、乳腺腺癌和头颈癌。其他肿瘤类型,包括肺、膀胱和结肠直肠腺癌,以及过度生长综合征症,通常携带PIK3CA激活突变。与其他驱动癌基因一样,在肿瘤中也观察到突变偏好。如头颈癌更可能携带定位于螺旋结构域的E542K或E545K热点突变。PIK3CA扩增在癌症类型中也很常见。其他基因的突变也会导致PI3K途径的过度激活。PTEN的缺失、无义和功能缺失错义突变在许多癌症中很常见,包括前列腺癌和乳腺癌、胶质母细胞瘤和黑色素瘤等。尽管PTEN缺失导致PIP3积聚和PI3K活性升高,但需要强调的是,这种效应似乎在更大程度上是由P110β介导的。编码p85调节亚单位的基因PIK3R1的突变也导致PI3K信号的激活。虽然不常见,但也存在于子宫癌、卵巢癌和前列腺癌中。
临床数据表明,pan-PI3K抑制剂因其非选择性有严重不良反应。PI3Kα通路本身是胰岛素信号的经典响应通路,PI3Kα抑制后,正常糖代谢信号响应受阻,导致胰岛素代偿性分泌,血糖升高。PI3Kδ和γ参与免疫细胞信号转导,这些信号通路对免疫细胞的成熟和正常功能发挥至关重要,抑制其信号会导致免疫功能下降,增加用药者的感染风险。非选择性的PI3Kδ/PI3Kγ抑制剂,会引发自身免疫和炎症反应。代谢途径不佳造成的肝毒性也制约着PI3K抑制剂的应用。Gilead的PI3Kδ选择性抑制剂idelalisib主要代谢产物有抑制肝药酶CYP3A4的作用,引起肝毒性,idelalisib与CD20单抗的联用更是在用药早期就观察到严重的肝毒性。2021年至今,PI3K抑制剂发生了3次撤销上市或撤销适应症事件。PI3K抑制剂正面临临床有效性和安全性的考验。因此解决临床靶向PI3K缺乏有效和安全性的问题成为一项迫切的需求。
实现思路