本项创新成果涵盖了中医药技术领域,特别关注一种新型PKM2激活剂及其衍生物的开发与应用。该激活剂源自附子生物碱成分,具体为次乌头碱,化学式为C<sub>15</sub>H<sub>27</sub>NO<sub>2</sub>。该发明不仅揭示了次乌头碱作为PKM2激活剂的母体结构,还探讨了其在中医药领域的潜在应用价值。
背景技术
PKM2可以维持肿瘤细胞有氧糖酵解,以适应细胞生长增殖。靶向PKM2旨在减少糖酵解中间体的生成与积累、破坏有氧糖酵解。鉴于肿瘤细胞中PKM2多以低活性的二聚体存在,且癌基因蛋白、酪氨酸磷酸化和氧化应激反应均能促进低活性的PKM2二聚体形成。抑制二聚体形成、提高四聚体稳定性及逆转糖酵解可能会将肿瘤细胞代谢纠正到正常细胞代谢的水平。我国中药资源丰富,化学结构丰富多样,是靶标化合物发现的重要来源。
附子为毛茛科乌头属植物乌头Aconitum carmichaeli Debx.的子根,最早收录于《神农本草经》,且能“破癥坚积聚,血瘕”。肿瘤在中医理论中属于癥瘕、积聚、噎嗝等的范畴,很多医家认为阳虚寒凝是癥瘕积聚的主要原因,温阳法为首选治疗方法。附子是临床中常用于治疗肿瘤的温阳药之一,晚期肿瘤病机虚实夹杂,以附子为主,取其温阳散结之效,对晚期肿瘤患者疗效较佳。
附子中含有生物碱、多糖、等成分,现代药理研究表明,附子中的生物碱类成分具有强心、镇痛抗炎、抗肿瘤、抗风湿等作用。生物碱按其结构母核划分有二萜类、酰胺类、季铵盐类、阿朴啡类等,主要以二萜类生物碱为主。二萜类生物碱按母核上的碳原子数又可以分为C18
、C19
、C20
型二萜生物碱。C19
型二萜类生物碱是附子中目前研究较多的生物碱,包括乌头碱、新乌头碱、次乌头碱、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头碱、苯甲酰乌头原碱、尼奥灵等成分。
PKM2是调控有氧糖酵解和三羧酸循环的关键限速酶,可能参与附子生物碱对肿瘤能量代谢的调节。其机制可能是附子生物碱成分通过与PKM2相结合,抑制PKM2蛋白磷酸化,调控PKM2二/四聚体的转换,抑制PKM2核易位,从而纠正肿瘤细胞糖酵解。因此,本发明基于附子生物碱对PKM2激活及调控作用,进一步研究附子生物碱部位抗肿瘤机制,并筛选附子生物碱部位中能够激活PKM2的单体成分。
实现思路