本技术涉及生物医药领域,特别是一种抑制人主动脉瓣瓣膜间质细胞(hVICs)成骨分化的方法。该方法通过生物学手段在体内外沉默N-乙酰基转移酶10(NAT10),以制备防治钙化性主动脉瓣疾病的药物。
背景技术
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钙化主动脉瓣疾病(calcific aortic valve disease,CAVD)是一种高发病率和高死亡率的老年性进行性疾病,主动脉瓣瓣叶纤维增生钙化为其主要病理生理改变。近年来众多基础研究表明,除了与年龄相关的退行性病变因素,CAVD还是一种由内皮损伤,炎症细胞浸润、细胞外基质重塑以及瓣膜间质细胞成骨样分化共同介导的复杂病理改变过程。瓣膜内皮细胞(Valvular endothelial cells,VEC)、瓣膜间质细胞(Valvularinterstitial cells,VICs)为瓣膜组织中的细胞类型,已有研究证实瓣膜间质细胞成骨样分化是瓣膜钙化发生的重要始动因素。目前,CAVD缺乏有效的临床可用药物治疗方案,外科手术仍是其主要治疗方式。而外科手术则会带来高额经济负担及术后出血,生物瓣衰败等严重并发症。因此,探究CAVD具体发病机制,采用非手术方法有效预防和/或治疗钙化性主动脉瓣疾病是目前临床治疗CAVD的迫切需求。
N-乙酰转移酶10(NAT10),是一种具有乙酰转移酶和RNA结合活性的酶,它能够催化mRNA上的N4-乙酰胞嘧啶(ac4C)表观转录组修饰,它在许多细胞事件中具有重要生物学影响,目前对该蛋白的研究主要集中于其对核糖体生物发生、骨质重塑、RNA翻译效率、细胞增殖和上皮-间充质转化等研究领域。
有相关研究发现,NAT10对骨髓间充质干细胞(BMSCs)成骨分化有正向调控作用,NAT10在瓣膜间质细胞成骨分化表型转变及主动脉瓣钙化中可能扮演重要角色,而抑制NAT10蛋白表达量的试剂在制备预防或治疗钙化性主动脉瓣疾病药物中具有潜在临床价值。
实现思路