本技术介绍了一种新型肠道靶向的pH-ROS双响应水凝胶封装系统,该系统基于酮硫缩醇(tK)和钙离子修饰的海藻酸钠(SA)构建。该水凝胶专为肠道健康设计,具有益生元特性,旨在改善肠道环境。
背景技术
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种炎症性肠病(inflammatorybowel disease,IBD),其特征是结肠粘膜发炎,范围从直肠不同程度地延伸到结肠。这种疾病呈复发和缓解过程,产生腹痛、腹泻和直肠出血等症状。UC的全球患病率不断上升,预计从2019年的170万例增加到2029年的200万例,年增长率为1.36%;与此同时,UC的年治愈率却低得令人失望。越来越多的证据证实,UC的发病机制与氧化损伤、异常免疫反应、肠粘膜屏障损伤和肠道微生物群失衡密切相关。因此,目前多采用包括饮食调整、益生菌和益生元补充剂以及传统的药物治疗——如5-氨基水杨酸、皮质类固醇、免疫调节剂、生物制剂,等策略来控制结肠炎。
目前,口服益生菌治疗作为治疗UC的一种手段,在安全性、肠道健康和免疫支持方面获得了巨大的吸引力。与皮质类固醇和免疫调节剂等传统治疗方法相比,益生菌被认为具有更少的副作用。这是因为,益生菌被认为通过增加巨噬细胞或自然杀伤细胞的活性来支持免疫系统,而不是抑制它,从而最大限度地降低感染风险。此外,它们还可以产生抗菌化合物,包括乳酸、乙酸、过氧化氢和细菌素,有助于恢复肠道微生物群平衡。作为一种商业益生菌菌株,鼠李糖乳杆菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG)能够增强肠道屏障功能和调节免疫反应,使其成为治疗结肠炎的首选益生菌。目前已经证明LGG能够有效减少结肠炎患者的炎症,促进肠道健康。然而,由于LGG在胃肠道(Gastrointestinal tract,GIT)中的存活率和对肠粘膜的依从性,目前LGG口服给药尚不能有效实现。首要问题是pH=2的胃酸会显著降低LGG的活力,从而影响治疗效果。
为了克服这个问题,研究人员提出了批量封装方法和单细胞封装方法,以保证将足够数量的活益生菌输送到目标位点。现有技术记载,海藻酸钠(Sodium alginate,SA)与钙离子(Ca2
+)交联时,会形成一种水凝胶,表现出显著的pH响应行为。在pH值为2-3时,藻酸盐链中的羧基被质子化,导致静电排斥力降低并导致水凝胶收缩。相反,在pH值为5-9时,这些羧基会脱质子,增加静电排斥力,并导致水凝胶在吸收更多水时膨胀。这种pH响应性质有望用于封装LGG,在酸性胃环境中保护它们,并在肠道(pH6-8)中释放它们。然而,小肠(pH6.8)中SA-Ca2+
水凝胶包裹的LGG过早释放可能导致到达结肠的LGG量不足,从而影响治疗的整体疗效。
不仅如此,UC的病理特点之一是胃肠道炎症稳态失衡,这会导致病灶处产生大量的活性氧(reactive oxygen species,ROS),远超过正常范围;进而损害LGG的细胞膜和DNA,降低LGG的生存能力和肠道定植能力。如何使足量的LGG到达结肠后释放,且能够稳定的存活于结肠中,是现有技术中采用LGG治疗UC亟待解决的技术问题,目前尚未见相关报道。
实现思路