本项创新技术介绍了一种新型二氢杨梅素吸入溶液及其制备工艺。该溶液含有二氢杨梅素、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂、助溶剂和溶剂等成分,二氢杨梅素浓度范围为0.1至2mg/。
背景技术
二氢杨梅素是一种广泛存在于葡萄科蛇葡萄属植物中的二氢黄酮醇类化合物,别名双氢杨梅素、白蔹素、蛇葡萄素。二氢杨梅素为白色针状结晶,分子式为C15
H12
O8
(分子结构如下),相对分子质量为320.25,化学结构为(2R,3R)-3,5,7-三羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-4-酮,熔点为245-246℃,常温和冷水中溶解度较低,易溶于甲醇、乙醇、丙酮,难溶于氯仿、石油醚。
大量现代药理学和临床研究证实二氢杨梅素具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、降血糖、调血脂、保肝等多种活性。近年来,二氢杨梅素在抗菌、抗病毒方面的活性引起了广大药学工作者的关注。二氢杨梅素在抗菌活性方面的研究发现二氢杨梅素能抑制副溶血性弧菌。此外,二氢杨梅素具有广谱抗菌活性,对金黄色葡萄球菌、福氏志贺菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、乙型副伤寒沙门菌和枯草芽孢杆菌都有良好的活性抑制作用。二氢杨梅素在抗病毒方面也有报道,但相关研究较少,欧闲红等选择藤茶总黄酮中主要成分二氢杨梅素,采用血清药理学方法观察其在HepG2.2.15细胞培养中对乙型肝炎病毒的抑制作用,发现二氢杨梅素有一定的抑制HepG2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg的作用,并推测其抗病毒作用是通过限制乙型肝炎病毒的复制而产生的。Zhou等利用二氢杨梅素体外试验,通过检测单纯疱疹病毒1型(HSV1)相关基因在Vero细胞上的表达来评估二氢杨梅素对HSV-1的抑制作用,发现二氢杨梅素可以显著抑制HSV-1病毒的活性,利用实时定量PCR和酶联免疫吸附测定法深入研究二氢杨梅素抗HSV-1病毒活性的分子机制,结果显示二氢杨梅素通过特异地抑制了TLR9的mRNA水平,从而抑制NF-xB的活化,引起的TNF-a的降解和p65核易位,最终抑制HSV-1感染。刘淼淼等通过细胞实验发现二氢杨梅素在分子生物水平和蛋白质层面均表现了良好的抗病毒活性,采用不同的加药方法以及多项实验证明,结果显示二氢杨梅素是通过抑制病毒的前期复制而发挥抗病毒活性。大量研究发现其能与PB2cap结构相结合,对流感病毒vRNP复合物的活性产生一定的抑制作用,并存在浓度相关性。3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3CLpro)是治疗包括新冠病毒感染在内的冠状病毒疾病的重要靶点。初步研究结果表明,显齿蛇葡萄提取物(AGE)具有较强的SARS-CoV-2-3CLpro抑制活性,AGE中的黄酮类化合物(主要成分二氢杨梅素)对SARS-CoV-2-3CLpro具有显著的时间依赖性抑制作用。CN113350330A公开了杨梅素类化合物在制备防治新冠病毒感染药物中的应用,使其在抗病毒药物治疗研发方面具有一定的优势。
虽然二氢杨梅素具有广泛的药理活性,但是其溶解性差,限制了其的应用,例如CNCN108670953A和CN115708806A为了解决水溶性差的技术问题,分别研究开发了纳米胶束制剂和纳米混悬剂。
吸入制剂是使药物随着吸入气流经由呼吸道到达肺部发挥治疗效用的制剂。由于肺部的特殊生理结构,使得吸入给药拥有明显的优势:肺泡拥有广大的面积,且毛细血管丰富、肺泡的上皮细胞层很薄,药物交换快速;肺部的生物代谢酶活性较低,对蛋白多肽类药物可以减弱其水解作用;还可以避免肝脏的首过效应。这些优势使吸入剂成为了最具市场潜力的肺部给药剂型。目前,吸入制剂主要分为吸入粉雾剂、吸入气雾剂、供雾化器使用的液体制剂和吸入喷雾剂。吸入溶液制剂制作成本低,临床使用方便,通过雾化吸入给药,具有高质量标准,无胃肠毒副作用及刺激性,且具有吸收快、疗效高、生物利用度高的特点。目前国内外均无二氢杨梅素吸入溶液上市。
鉴于此,亟需一种二氢杨梅素吸入液体制剂,以满足临床用药的强烈的需求,填补国内二氢杨梅素吸入溶液的空白。
实现思路