本技术涉及组蛋白乙酰转移酶抑制剂在改善肝脏脂肪变性药物制备中的应用。特别关注Gcn5对组蛋白H3乙酰化的抑制作用,该抑制剂可用于开发治疗或预防肝脏脂肪变性的药物。
背景技术
肝脏脂肪变性是指在营养过剩条件下,脂肪的过度积累会导致胰岛素抵抗,从而引起脂肪酸的代谢紊乱。当这些脂肪酸的积累超过了肝脏氧化脂肪酸和以极低密度脂蛋白形式分泌甘油三酯的能力时,就会发生肝脏脂肪变性。由此造成一系列的疾病,包括非酒精性脂肪肝、高脂血症、动脉粥样硬化等。此外,脂质代谢的失衡还会导致脂毒性的形成,如细胞应激(即氧化应激和内质网应激)、炎性小体激活和细胞凋亡,并随后刺激炎症、组织再生和纤维化形成,由此造成肝脏炎症和纤维化为特征的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。最终,NASH会恶化为不可逆的肝损伤,包括肝硬化和肝癌(HCC)。目前,可用于其他适应症的几种药物已经在肝脏脂肪变性的临床试验中进行了研究,如熊去氧胆酸、omega-3脂肪酸和二甲双胍没有显示出组织学益处;维生素E会使出血风险增加、高剂量使用时引起心血管方面的不良后果;吡格列酮引起的体重增加、骨质疏松、体液潴留和膀胱癌等副作用,限制了它们的使用。故仍需开发更具安全性和有效性的药物。
组蛋白乙酰化通过改变核小体的空间结构,诱导染色质松动,从而增加基因转录和复制来促进基因表达。核小体中主要存在四种核心组蛋白(H2A,H2B,H3和H4)。组蛋白乙酰化受组蛋白乙酰转移酶(HAT)调控。HAT包括如MYST家族、GCN5相关N-乙酰转移酶((GNATs))家族和p300/CREB结合蛋白家族等多个家族。不同类型的HAT可能乙酰化不同组蛋白的不同位点,如H3K9,H3K14,H4K8,H4K16等,从而调控不同基因的表达,在不同的疾病当中发挥不同的作用。如GNATs家族成员GCN5可明显促进血管内皮生长因子启动子区H3K9的乙酰化,恢复内源性骨髓干细胞功能,减轻骨质疏松小鼠骨内血管生成缺陷;MYST家族成员Tip60调控SETDB1启动子区H3K9和H3K27乙酰化水平,抑制肺腺癌细胞的侵袭迁移能力;p300/CREB结合蛋白家族成员p300/CBP介导PAI-1和p21的启动子组蛋白H3K9和H3K14乙酰化水平,使PAI-1和p21的表达增加,肾脏纤维化加重。
GCN5又称KAT2A,是GNATs家族的成员,具有HAT催化结构域,其催化活性在整个真核生物中是高度保守的,可通过促进组蛋白H3赖氨酸9乙酰化(H3K9ac)和H3赖氨酸14乙酰化(H3K14ac)来发挥调控作用。GCN5在不同类型疾病的发病机理中的作用已得到广泛研究,如癌症,糖尿病,多药耐药性,神经系统疾病等。然而,GCN5在肝脏脂质代谢中的作用尚不清楚,作为靶点用于干预改善肝脏脂肪变性的研究未见报道。
CPTH2,环戊亚甲基-[4-(4′-氯苯基)噻唑-2-基)腙,化学结构如式(I)所示,是有效的组蛋白乙酰基转移酶(HAT)抑制剂,可选择性地抑制Gcn5对组蛋白H3的乙酰化。已用于抑制皮质培养物、芽细胞和天然杀伤性T细胞(iNKT)中的组蛋白乙酰转移酶。
实现思路