本技术探讨了将AMPK抑制剂与铁死亡诱导剂结合用于肿瘤治疗的新策略。特别研究了铁死亡诱导剂RSL3与AMPK抑制剂Compound C的联合应用,旨在开发一种有效的肿瘤治疗方案。
背景技术
肺癌是全球死亡率最高的癌症之一,在我国,肺癌发病率、死亡率也居首位。肺癌按治疗目的分为小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(Non-SmallCell Lung Cancer,NSCLC)。非小细胞肺癌占肺癌病例的85%以上。肺癌的恶性程度高,预后差。在NSCLC中往往出现肝激酶B1(Liver Kinase B1,LKB1)的缺失,携带LKB1缺失的NSCLC临床上常表现出耐药性。目前,仍缺乏对这类NSCLC的有效治疗方案。因此,寻找潜在的治疗靶标,特别对于LKB1缺失的NSCLC的治疗具有重要的临床意义。
MORC家族CW型锌指蛋白2(MORC2),是核蛋白MORC超家族的成员之一,参与基因转录调控、染色质重塑和DNA损伤应答。我们和他人的研究表明MORC2在多种人类恶性肿瘤中高表达并与其不良预后相关,过表达MORC2能够促进肿瘤的生长。然而,目前临床上没有理想的靶向MORC2抑制剂,因此,寻找MORC2药物靶点有望为高表达MORC2的肿瘤治疗提供新的潜在治疗策略。
腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是细胞内能量代谢传感器,由一个催化亚基α与两个调节亚基β、γ组成。随着研究的深入发现,关键的磷酸化激活位点是Thr172,位于AMPK的催化亚基上,且磷酸化该位点的激酶主要是LKB1,这导致人们认为AMPK具有肿瘤抑制特性。此外,已经有研究表明肿瘤细胞参与AMPK途径来应对各种细胞内在和外在压力。Compound C是一种吡唑嘧啶衍生物,对AMPK活化具有抑制作用,目前在多项研究中被广泛用作为AMPK抑制剂。因此,AMPK抑制剂有望作为一种概念来破坏应激诱导的代谢适应性,为新疗法提供前景。
铁死亡是一种细胞程序性死亡,其根本机制是基于细胞内氧化还原稳态的失调,引发脂质过氧化,最终破坏膜的完整性,导致细胞死亡。研究发现,谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione Peroxidase 4,GPX4)是铁死亡关键的调控因子。铁死亡诱导剂RSL3作为GPX4的一种抑制剂,通过直接靶向GPX4使其失活,导致细胞内过氧化物的堆积,引发铁死亡。因此,铁死亡诱导剂和细胞代谢抑制剂的组合可能是未来癌症治疗的新方法,也是推进治疗发展的重要策略。
实现思路