本技术涉及一种脑胶质瘤术后靶向给药系统,该系统采用外泌体-温敏凝胶递释体系,将药物外泌体与免疫调节剂共同封装于温敏水凝胶中,实现米托蒽醌的有效包载与递送。
背景技术
脑胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)恶性程度高,中位生存期短,5年生存率极低。目前GBM临床治疗的标准方案是手术切除并辅以术后的放化疗。然而,由于GBM呈浸润性生长,术中难以实现对癌细胞100%的切除,同时由于血脑屏障(blood brain barrier,BBB)阻碍了药物向脑内的扩散,导致GBM通常会在短期内迅速复发,复发肿瘤往往恶性程度更高且对放化疗抵抗。胶质瘤起始细胞(Glioma initiating cells,GIC)是胶质瘤中一类具有自我更新能力和多向分化能力等干性特征的特殊细胞,在恶性胶质瘤复发和放化疗抵抗中起关键作用,被认为是胶质瘤复发的关键“种子”。由免疫细胞及其分泌的各类因子、星形胶质细胞、细胞外基质及血管等组成的GBM复杂的肿瘤微环境则是“种子”赖以生长的“土壤”。虽然手术治疗切除了胶质瘤的主要瘤体,已在很大程度上去除了肿瘤复发的“土壤”,但切除部位的免疫抑制性微环境并未因手术而得到明显改善。GBM的复发就是上述多种因素综合作用的结果,如果想在术后原位治疗时达到最佳抑制复发的效果,就必须有针对性的设计联合调控各关键因素的综合性治疗策略。
目前研究发现,术后原位给药治疗可与手术无缝衔接,使药物绕过BBB直接作用于肿瘤切除部位,从而高效低毒地清除残余的胶质瘤起始细胞和胶质瘤细胞。但无论是已获批的格立得植入剂还是现有临床前研究中的术后原位给药系统,在一定程度上延长了 GBM生存期,但还是未能实现长期生存,疗效都十分有限。
水凝胶具有生物相容性好、安全性好,可作为切除原发肿瘤后局部治疗GBM的有效药物载体。特别的,温敏凝胶在低温下为溶液,十分便于向术后切除腔内的注射操作,在切除腔内可粘附并贴合于切缘组织,随后在生理温度下迅速胶凝并形成凝胶结构,改善缓释效果,实现术后切除腔内的药物长效缓释。
目前,利用多种手段来抑制GBM复发,包括手术切除、化疗、基因治疗等。尤其是针对胶质瘤起始细胞构建的共递送体系,瘤内给药可以杀伤胶质瘤起始细胞和胶质瘤细胞,从而抑制GBM的生长。 然而,GBM复发的诱因有很多,包括胶质瘤起始细胞、免疫抑制微环境、耐药等,仅仅针对一种诱因不足以完全抑制GBM的复发,所以,构建同步靶向追踪与杀伤残余胶质瘤细胞及胶质瘤起始细胞且重塑肿瘤免疫微环境的递释体系对于克服上述不足具有重要的意义。
实现思路