本技术介绍了一种针对克罗恩病治疗的活性益生菌生物调节剂及其制备技术。该技术通过铁离子与天然抗氧化剂结合,利用GW4869抑制剂包封外泌体合成和释放,形成表面修饰的信封型活性益生菌,以提高治疗效果。
背景技术
炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病,其中,克罗恩病是一种慢性透壁性、复发性炎症性肠病,与结直肠癌风险升高有紧密的关系。随着炎症性肠病的发病率在全球范围内的显著上升,克罗恩病已经成为一种不容忽视的严重影响全球人类健康的重大疾病问题。由于其发病机制尚不完全清楚,目前仍无法治愈,常伴随患者一生,不仅严重影响了患者的生活质量,还给患者带来了巨大的经济负担。因此,发展一种有效的药物制剂治疗克罗恩病将具有十分重要的意义。
cGAS-STING信号通路是感知病毒和细菌的外源性危险信号以及内源性信号,如胞质异常双链DNA(dsDNA)的主要效应器,是生物体宿主天然防御的基本机制之一,其在介导抗肿瘤免疫响应中发挥了极其重要的作用。然而,dsDNA,包括线粒体DNA(mtDNA)和核基因组DNA(nDNA),却作为异常肠道微环境中重要的损伤相关的分子模式(DAMPs)在克罗恩病发展中起到重要的作用。目前研究已证明炎症性肠病中损伤的肠上皮细胞,会导致线粒体损伤和细胞凋亡促进dsDNA释放,而这些释放的dsDNA会伴随着外泌体分泌在肠道微环境,随后被巨噬细胞摄取,进而激活cGAS-STING信号通路,触发炎症反应,释放一系列炎性细胞因子,如IL-6、TNF-α和IFN-β进一步损伤肠上皮细胞,加重肠道损伤和恶化。此外,炎症性肠病肠道部位过高的ROS会通过诱导脂质过氧化和DNA突变、损害蛋白质功能、改变上皮通透性、破坏肠上皮屏障等方式引起肠内皮细胞损伤,加剧携带dsDNA的肠上皮细胞外泌体的分泌和释放dsDNA释放,进一步导致炎症性肠病的发生或恶化。因此,有效清除炎症部位高水平ROS并且极大地抑制携带dsDNA的外泌体(sEVs)分泌,阻断巨噬细胞中cGAS-STING信号通路的异常激活和炎性因子的大量释放极其重要和必要。
此外,过量的ROS还可以导致免疫细胞中失调的促炎症反应物种敏感通路,并诱导肠道微生物群的生态失调。在健康的肠道微环境中,微生物群为宿主提供必需的维生素和短链脂肪酸,也保护宿主免受病原体的定植和入侵。相反,肠道紊乱的菌群会诱发慢性炎症状态,增加毒素的产生,扰乱宿主的代谢,从而加速克罗恩病的发生和发展。益生菌疗法被广泛用于调节肠道菌群,改善结肠炎症状。然而,肠道部位的不良环境限制了益生菌在肠道中的生存能力和滞留时间,导致治疗效果下降。因此,改善益生菌在肠道中的停留时间是提高益生菌调节菌群的治疗效果必要措施。
实现思路