本项创新技术揭示了一种源自IDO1基因的HLA-A*11:01肾细胞癌肿瘤抗原短肽。该技术详细描述了一种特定的肿瘤抗原肽,其氨基酸序列被记录在SEQ ID No.1中。通过对这一短肽的深入研究,本技术旨在为肾细胞癌的免疫治疗提供新的策略和方法。
背景技术
肾癌过去5年内全球共计有120万新报告病例,且全球发病率正在不断上升。2024年估计会有超过40万新报告病例和超过17.5万死亡病例,其中新报告病例患者中有大约25%在诊断时出现转移性疾病。此外,30%的肾癌患者在根治性肾切除术后发生远处转移,这些患者的5年生存率仅为10-18%。目前肾细胞癌的常见治疗方法是手术切除法,当肿瘤体积过大或出现转移时,通常会使用免疫检查点和靶向联合治疗,但治疗效果受限于患者的免疫微环境等多种因素影响。因此开发新型的治疗肾癌的药物是很有必要的。
肿瘤抗原是肿瘤细胞产生的一种可以引发CTL产生肿瘤免疫反应的抗原。肿瘤抗原一般为8-12个氨基酸的短肽,来源于细胞内降解的蛋白质。肿瘤睾丸抗原(cancer-testis antigen,CTA)这类抗原通常仅在免疫豁免器官中表达,如睾丸或胎盘。但CTA在很多患者的肿瘤组织中高表达,并参与肿瘤发生和发展过程中关键过程的调控。目前,在CT数据库(www.cta.lncc.br)中已经发现并记录了超过200个在恶性肿瘤中高度表达的CTA。由于免疫豁免器官中细胞不表达HLA等位基因,这些CTA不会被呈递,T细胞在这些组织中无法识别抗原。所以如果CTA在肿瘤组织中异位高表达,T细胞会优先识别这些抗原。
IDO1是一种限速代谢酶,可将必需氨基酸色氨酸转化为下游分解代谢物犬尿氨酸。大量研究表明,IDO1在多种类型的人类癌症中高表达。虽然IDO1酶抑制剂的单药治疗在减少既定癌症负担方面的作用可以忽略不计,但将选择治疗与IDO1阻断相结合的方法往往会产生抑制肿瘤生长和/或动物受试者生存的协同效益。但IDO目前的研究多集中在免疫检查点领域,在肿瘤抗原领域的研究还未有报道。
对于肿瘤而言,T细胞只有识别肿瘤细胞上被呈递的抗原才能发挥免疫功能。肿瘤的抗原呈递过程起始于细胞质中的内质网。肿瘤细胞内源性蛋白在细胞质的中被降解,形成短肽,并在此过程中产生一个由多种蛋白分解形成的多肽文库。这些肽的一部分通过专门与抗原加工相关的转运体(transporter associated with antigen processing,TAP)转移到内质网。短肽一旦进入内质网,就会被内部酶促进与人类白细胞抗原(Humanleukocyte antigen,HLA)组装和折叠形成复合物,并最终呈递到细胞表面。本领域技术人员致力于发现并确定这些被呈递到靶细胞表面的多肽片段。
实现思路