本技术涉及一种编码FGF18蛋白的mRNA及其LNP递送系统,旨在制备用于软骨修复和骨关节炎治疗的药物。该mRNA序列包括5'UTR、编码FGF18蛋白的开放阅读框(ORF)和3'UTR,通过LNP技术实现高效递送,促进软骨再生,缓解骨关节炎症状。
背景技术
骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种世界范围内普遍存在的关节疾病,影响着超过2.5亿人,给经济和社会带来了重大负担。它是一种多因素疾病,其危险因素包括下肢排列异常、肥胖、血脂异常和年龄。目前,大多数治疗方法旨在缓解疾病早期的疼痛症状,但晚期骨关节炎会导致不可逆的软骨缺损,通常需要全膝关节置换手术。因此,患有骨关节炎的患者需要有效的药物来逆转疾病的发展。
近年来,生物疗法在OA的治疗中显示出了希望。例如,成纤维细胞生长因子18(FGF18)已被发现可以促进软骨细胞的增殖和分化,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的单克隆抗体(如阿达木单抗)和白细胞介素-1β(IL-1β)受体拮抗剂则显示出抑制炎症和减缓软骨退化的潜力。然而,尽管临床前结果充满希望,但一系列药物在临床开发中遭遇失败。这些失败通常归因于软骨内药物递送的挑战:清除速度快、穿透深度不足是影响软骨内药物有效递送的主要障碍。即使使用关节内注射,许多化合物的半衰期也只有2-4小时。重组蛋白在软骨内会被迅速降解,注射24小时后,仅7.7%的重组蛋白残留在股骨和胫骨软骨表面。同样,IL-1β受体拮抗剂单次注射后无法达到有效浓度,导致II期临床失败。半衰期短,缩短了治疗的作用时间,制约了整体疗效。此外,大多数软骨细胞位于软骨的中深层,被带负电荷的软骨基质所覆盖,生物大分子很难到达软骨细胞。
因此,本领域亟需开发一种能够渗入软骨深部、在软骨组织中生物利用度高的新型药物,以达到对骨关节炎的高效治疗目的。
实现思路