肾缺血/再灌注损伤(Kidney ischemia reperfusion injury,KIRI)是临床上急性肾损伤中最常见的病理生理现象。肾切除、肾移植、肾动脉结扎或栓塞治疗等均可导致KIRI的发生发展。KIRI诱发的急性肾损伤被认为是影响肾移植术后肾功能恢复延迟及生存率降低重要因素之一[1-2]。由于KIRI的致病机制非常复杂，涉及众多的刺激因素或细胞因子如炎症因子、补体蛋白、趋化因子及黏附分子等[3]。临床上除了传统的缺血前预处理预防手段外[4]，一些免疫抑制剂如他克莫司等也可用于KIRI的防治[5]，但仍然面临着治疗效果有限和副作用大的窘境。目前认为肾小管细胞损伤触发的驻留单核巨噬细胞激活，以及循环单核巨噬细胞浸润与活化，被认为是KIRI早期阶段肾损伤的关键环节。临床肾移植患者早期组织活检中也发现巨噬细胞浸润的数量与肾损伤的程度显著呈正相关[6-9]。利用集落刺激因子受体抑制剂耗竭KIRI早期阶段肾组织中的巨噬细胞可有效保护肾损伤[10]。因此，从KIRI早期阶段巨噬细胞活化这一共性病理特征入手，开发有效干预细胞损伤或坏死的治疗药物对于急性肾损伤乃至多器官损伤的防治具有重要的意义。 关于KIRI的机制研究，目前主要聚焦在缺血和再灌注两个阶段。肾脏作为需氧器官，在缺血缺氧时，受损的肾小管细胞通过释放损伤相关分子模式等刺激因子，激活肾驻留单核巨噬细胞释放炎症因子和趋化因子，构成肾脏炎症反应的起始来源[11]。再灌注阶段，在白细胞黏附分子和趋化因子的驱动下，外周大量单核巨噬细胞向肾脏损伤部位浸润，并在活化的血小板、IL-1β等因素的刺激下，以旁分泌或自分泌信号促进颗粒蛋白、离子肽以及炎性细胞因子的释放，进一步启动获得性免疫，放大无菌性炎症反应，导致急性肾衰甚至死亡[12]。因此，肾小管细胞损伤触发的驻留单核巨噬细胞激活，以及循环单核巨噬细胞浸润与活化，被认为是KIRI早期阶段肾损伤的关键环节。利用集落刺激因子受体抑制剂耗竭KIRI早期阶段肾组织中的巨噬细胞可有效保护肾损伤[10]。临床肾移植患者早期组织活检中也发现巨噬细胞浸润的数量与肾损伤的程度呈正相关[6-9]。然而目前对于巨噬细胞浸润及活化在KIRI早期阶段中的具体作用机制仍不清楚。 新近研究表明，巨噬细胞胞外诱捕网(Macrophage Extracellular Traps，METs，亦写为METosis)是巨噬细胞一种特殊的活化方式，也是引起组织无菌性炎症起始和放大的主要形式。METosis指巨噬细胞在受到如细菌、病毒、活化的血小板、低氧以及炎性细胞因子(IL-β、TNF-α)等刺激时，释放由DNA、组蛋白(CitH3)、髓过氧化物酶(MPO)和巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP12)等组成的METs，保护机体免受病原体攻击的一种机制[13,14]。大量临床证据表明METs的比例与肾移植患者预后显著负相关。在急性肾损伤病人和小鼠模型中，利用乳铁蛋白(lactoferrin)可显著抑制巨噬细胞METosis，改善急性肾损伤[15]。由此可见，肾组织中METs的积累是急性肾损伤发生发展的重要原因，并可能成为肾移植手术应用和治疗效果的重要障碍，提示巨噬细胞METs可能是急性肾损伤等METs相关疾病的新靶标。目前针对巨噬细胞METs的特异性抑制剂的研究尚未见报道，仅有报道指出在小鼠模型中，乳铁蛋白(lactoferrin)可抑制巨噬细胞METs形成，改善急性肾损伤。但乳铁蛋白目前主要作为保健品的主要有效成分，如果作为巨噬细胞METs抑制剂用于临床急性肾损伤治疗，还需要面临更为严格的成药性评估。因此，如果有已被FDA批准用于临床其他疾病治疗的药物，能够显著抑制巨噬细胞METs的形成，不仅安全可靠，而且会大大缩短研发周期，对于新适应症的开发能够快速进入临床评估，节约开发成本。 富含亮氨酸α-2-糖蛋白1(Leucine Rich Alpha-2-Glycoprotein 1,LRG-1)属于富含亮氨酸重复序列(LRR)蛋白家族中的重要成员，是一种分泌型颗粒蛋白，最早在血清中被发现[16]。LRG-1主要由肝细胞和单核细胞合成，并在肾脏、心脏及脑等组织都有表达；且在白细胞迁移、血小板粘附和活化以及固有免疫反应等多种病理生理过程发挥重要作用[16,17]。越来越多的研究发现LRG-1在多种炎症性和免疫性疾病的发生发展中扮演了非常重要的角色，如在急性脑损伤模型中抑制LRG-1的表达可显著缓解炎症，改善脑损伤[18]。同样LRG-1在急性心肌梗死等疾病的炎症反应阶段都发挥了重要的调控作用[19]。综上所述，LRG-1作为一种急性反应蛋白，既是炎症早期高表达的关键因子，同时也是影响炎性细胞迁移和活化、参与炎症因子网络形成的关键基因。KIRI作为一种经典的急性炎症性疾病，有关LRG-1在KIRI中的作用及机制尚不清楚。 扎鲁司特(CAS No:107753-78-6)作为一种G蛋白偶联受体(G Protein-CoupledReceptor,GPCR)-半胱氨酰白三烯受体(Cysteinyl leukotrienes receptor1，CYSLTR1)的拮抗剂，能够选择性的作用于半胱氨酰白三烯受体，临床上常用于哮喘的预防和长期治疗。此外，有研究证实扎鲁司特能够保护血脑屏障完整性免受缺血性脑损伤，并可作为先天免疫细胞功能的调节剂，具有抗炎、预防和减轻粘膜炎性细胞浸润的重要作用。但目前尚没有扎鲁司特在治疗急性肾损伤相关症状上的报道。 参考文献 [1]Gallagher S M,Jones D A,Kapur A,Wragg A,Harwood S M,Mathur R,Archbold R A,Uppal R,Yaqoob M M.Remote ischemic preconditioning has a neutraleffect on the incidence of kidney injury after coronary artery bypass graftsurgery[J].Kidney Int,2020,87(2):473-481. 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