本项研究开发了一种新型PDA原位聚合药物灌注系统,旨在深入研究灌注药物体系与机体信号通路及免疫应答的相互作用。该系统通过锰金属免疫调控和基于铜死亡的协同治疗策略,为新药物递送体系提供了科学依据。
背景技术
膀胱癌是恶性肿瘤发病率第四高的肿瘤,占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位,并且近年来其发病率及病死率呈逐年上升的趋势。膀胱癌的常规治疗是经尿道膀胱肿瘤电切术后膀胱灌注化疗或卡介苗灌注治疗,但术后复发率仍然高达40%-70%。很多患者多次复发、反复手术和长程灌注,对患者的身心造成极大的创痛,且加重了经济负担。因此,预防和降低膀胱癌的复发一直是膀胱癌治疗的重点和难点之一。虽然辅助灌注治疗可降低膀胱癌的复发和进展率,但由于缺乏更有效的治疗方法,且药物在膀胱内停留时间短,渗透性低,导致膀胱癌总的复发和进展率仍然很高。因此,为了解决这一关键问题,开发一种简便及安全,可有效提高灌注药物在膀胱病灶组织药物浓度,并能够有效阻止膀胱癌细胞进一步发展和复发的新型药物灌注递送体系已成为膀胱癌研究领域的重点和难点。
药物递送系统(Drug Delivery System,DDS)在膀胱癌灌注治疗中发挥着重要的作用。DDS可以增强灌注治疗效果、减少副作用,并提供精确的药物输送。例如,紫杉醇(PTX)和多西紫杉醇(DTX)是常用于全身化疗和新辅助化疗的治疗膀胱癌。但它们在水中溶解度差,全身不良反应大且静脉滴注后给患者带来疼痛。因此,为了提高PTX的溶解度和分散性,准确给药,减少不良反应,利用纳米技术对PTX进行改进是非常有前途的。将PTX与人血清白蛋白结合得到纳米白蛋白结合紫杉醇(nab-paclitaxel)纳米粒制剂,已被发现可显著提高紫杉醇的治疗指数。这是因为紫杉醇与白蛋白在纳米颗粒中的结合改变了药物在细胞中的转运方式,提高了药物在细胞中的摄取效率,获得更好的发挥治疗效果。此外,利用DDS系统可开发出具有特异靶向性的纳米系统。Pan等人开发了二硫化物交联PLZ4纳米束(DC-PNM)来递送PTX。其中PTX的装载效率大于99%,并且PTX能够在生理谷胱甘肽浓度下释放。最重要的是,经PLZ4修饰后,纳米颗粒可以特异性靶向膀胱肿瘤,而不会在肺癌异种移植物中积累,从而大大降低了PTX化疗引起的全身毒性。目前,这种纳米药物已经进入了美国第一阶段的临床试验(NCT05519241)。
传统的灌注治疗是把药物直接溶解在生理盐水或葡萄糖溶液中,存在药物吸收差、生物利用度低的缺陷。为解决上述问题,目前已经研发人员通过原位聚合的方式在人身体内进行递送药物,提升药物的吸收性和滞留时间,例如在美国US20210177938A1和US20230101687A1专利文献中,麻省理工学院的研发人员将聚合物单体多巴胺与药物还有氧源(过氧化氢)注入人体内,达到药物投递的效果,但是此种工艺需要在组合物加入氧源,并且还要受试者内源的催化剂接触,让其中催化剂使所述单体聚合,这些氧源的引入会使得对于这些氧化物剂敏感的器官的使用,同时这些氧化剂残留物会加速聚合物的分解,降低灌注载体实现膀胱粘膜长时间滞留和缓慢释放的效果,因此,需开发新型灌注体系,如何设计及制备合适的灌注载体实现膀胱粘膜长时间滞留和缓慢释放以及跨膀胱粘膜屏障将药物输送到病灶处是本课题首要解决的关键科学问题。
实现思路