本技术涉及一种利用血液基因表达的生物标志物BASP1、ANK1、NELL2、DDIT4、LR,用于帕金森病的早期诊断和预测认知下降风险的方法。该技术通过分析特定基因的表达水平,为帕金森病的早期识别和认知功能下降的预警提供了一种新的生物标志物工具。
背景技术
帕金森病是全球第二常见的神经退行性疾病,仅次于阿尔茨海默病,也是全球患病率增长最快的神经系统疾病。自1980年以来,帕金森病的发病率一直在上升,在过去二十年中上升尤为明显。其全球患病率为每1000人1.51例(95%CI 1.19-1.88)。在接下来的几十年里,帕金森病患者的数量预计将大幅增加,到2040年将达到1420万。然而,到目前为止,帕金森病的确切病因仍不清楚,相关研究已经确定并证实了三个常染色体显性基因(SNCA、LRRK2和VPS35)和三个常染色体隐性基因(PRKN、PINK1和DJ1[也称为PARK7])会导致该疾病。帕金森病的临床特征主要表现为运动迟缓、静止性震颤和僵硬,并伴有姿势和步态的改变,而其非运动症状则较难识别,常在疾病确诊数十年前出现,如嗅觉减退、睡眠障碍和体位性低血压等。
随着老龄化社会的到来,帕金森病的发病率正在迅速上升,给社会带来了更大的负担。此外,部分PD患者将发展为更为严重的认知障碍、睡眠障碍及运动功能障碍等,严重影响患者的日常生活质量。如何精准地预判哪些PD患者具有更差预后的高风险以进行早期干预和治疗,是临床上亟待解决的关键问题。然而,目前临床上还没有有效的帕金森病诊断生物标志物。目前,各种生物标志物,包括临床生物标志物、影像生物标志物、体液生物标志物、炎症相关生物标志物以及生物标志物的组合,正在用于探索对帕金森病的诊断。尽管如此,很多诊断生物标志物具有侵入性,它们的特异性与灵敏性也较低,能够确定诊断的生物标志物仍然很少被临床采纳。虽然帕金森病目前不能被根治,但研究表明,早期诊断和干预可能会减缓帕金森病的进展。
目前已知帕金森病临床诊断主要依靠帕金森运动症状,帕金森病本身的症状在帕金森病发病后才出现,很难做到早期诊断与干预。而基因表达量的变化可能在早期出现,有利于帕金森病的早期诊断与预防。
目前帕金森病诊断生物标志物主要是基于脑脊液,脑脊液要通过腰椎穿刺获取。通常而言腰椎穿刺相对安全,但是在临床工作中,腰椎穿刺确实存在一些风险,其中包括:
①腰痛,这是最常见的并发症。②头痛,多达25%的患者在腰椎穿刺后出现头痛,常伴有恶心、呕吐和头晕。腰椎穿刺后头痛可能持续数小时至数天;③出血,椎管内可能形成血肿。④颅内低压。⑤脑疝形成或加剧。⑥颅内逆行性感染等。
目前帕金森病的基因生物标志物集中在脑部黑质组织与血液组织,在脑部黑质组织公共数据集寻找生物标志物有利于对帕金森病进行病理生理学解释,特异性好,但临床应用价值低;血液组织寻找到的生物标志物具有取材方便、创伤较小、不适感小且高效等优势,但特异性差,混杂因素多。我们综合运用黑质组织与外周血组织数据集进行生物标志物的寻找,兼顾其病理生理学上的特异性与临床应用价值。
现有的帕金森病诊断模型缺乏足够样本的外部独立数据集的验证,模型效果的稳定性无从得知,而我们的研究利用了公共数据库中的大量样本进行验证,证明了模型的稳健性。
因此,本申请针对帕金森病患者的多个脑部黑质组织数据集与大型血液组织数据集进行全基因组范围内的研究,旨在识别帕金森病的基因生物标志物,为帕金森病的早期诊断提供一种无创、准确的新型诊断方法。更重要的是,对于临床上目前认知正常的帕金森病人,本申请有助于筛选出未来数十年内具有认知下降的高风险病人,为临床个性化治疗提供依据。
实现思路