本技术涉及生物医药技术,特别是孟鲁司特及其衍生物在制备针对TMEM164靶点疾病治疗药物中的应用。通过表面离子共振技术(SPR)进行筛选验证,确保药物的有效性。
背景技术
磷脂不仅是抵御恶劣环境的保护屏障,也是信号和物质交流的枢纽,脂质代谢失衡会导致代谢性疾病,如肥胖、脂肪肝、肿瘤和动脉粥样硬化。脂质多样性与LAND’s循环分别通过磷脂酶(PLA)1/2
S和溶血磷脂酰基转移酶(LPLAT)介导脂肪链的去酰化和再酰化相关,这个过程称为磷脂重塑,磷脂重塑与发育、疾病进展、治疗预后息息相关。目前,对磷脂酶如何重塑磷脂操纵细胞命运的探索仍然较少。LPLATs(分为AGPAT和MBOAT家族)被广泛报道参与磷脂重塑进而改变细胞命运(如铁死亡抵抗),其重要特征是利用酰基辅酶A(酰基-CoA)作为酰基的供体来催化酰基转移反应。
在2023年,Benjamin F.Cravatt和J.Fernando Bazan实验室发在Naturechemical Biology的文章详细阐述了TMEM164可作为酰基转移酶,直接以C20:4-PC代替酰基-CoA作为底物,在多个肿瘤细胞系中生成铁凋亡C20:4-ePL,这意味着在正常生理状态下TMEM164具有促铁死亡的功能。
目前关于TMEM164的功能仍然知之甚少。Tao Fan的案例报道显示肺腺癌患者内TMEM164存在异常活化现象(Fan,T.,Liu,Y.,Liu,H.,Wang,L.,Tian,H.,Zheng,Y.,...He,J.(2022).Transmembrane Protein-Based Risk Model and H3K4me3 ModificationCharacteristics in Lung Adenocarcinoma.Front Oncol,12,828814.),此外MasashiNishikawa报道称TMEM164具有促进肝癌进展作用(Nishikawa,M.,Okada,H.,Kawaguchi,K.,Shimakami,T.,Nio,K.,Arai,K.,...Honda,M.(2023).Identification of aTransmembrane Protein Involved in Shear Stress Signaling andHepatocarcinogenesis After a Sustained Virological Response to Hepatitis CVirus.Cell Mol Gastroenterol Hepatol,16(2),263-286.)。然而Zhou Haibo实验室在神经退行性领域内过表达TMEM164可抑制星状胶质细胞的异常活化、保护神经元(Zhang,L.,Jia,Z.,Wu,Q.,Bai,T.,Wang,B.,Hu,X.,...Zhou,H.(2023).Alleviating symptoms ofneurodegenerative disorders by astrocyte-specific overexpression of TMEM164in mice.Nat Metab,5(10),1787-1802.)。TMEM164作为酰基转移酶在异常活化的状态下如何从机理上赋予了组织特异性尚未清楚,TMEM164表达水平的扰动(往往是上调)介导神经退行性疾病、自噬和肿瘤发生等多种生理和病理进展。目前为止,现有技术中还没有直接有效的小分子靶向抑制TMEM164的方案。
实现思路