本项创新技术介绍了一种新型复合物,由多糖偶联物、抗PD-L1单克隆抗体及PKM2抑制剂组成。该复合物在肿瘤组织中具有显著的积累和保留能力,能够高效促进树突状细胞的成熟,减缓肿瘤生长。
背景技术
肝细胞癌(HCC)是指肝细胞发生的恶性肿瘤,是常见的恶性肿瘤之一,影响着大量患者。为了减少HCC患者的痛苦并提高其生存质量,目前已有精确、有效的治疗方法。射频消融术(RFA)已获得美国食品药品监督管理局的批准,现已发展成为一种关键的热消融技术,通过直接干预肿瘤部位,临床治疗HCC和其他一些肿瘤边界清晰的癌症,可以诱导明显和即时的抗肿瘤作用(主要是凝固性坏死)。
然而,由于这些晚期HCC患者的肿瘤组织体积大和/或形状不规则,大多带有多个肿瘤病变,肿瘤边界难以明确,这对确定RFA治疗参数(如持续时间和范围)构成了巨大挑战,导致不完全射频消融(iRFA)发生频率很高。根据临床研究,iRFA治疗通常会导致局部快速复发和健康状况恶化,从而导致晚期HCC患者预后不良。详细的机制研究表明,iRFA治疗可以通过上调残留肿瘤块中髓系衍生抑制细胞(MDSC)、调节性T细胞(Tregs)和其他抑制性免疫细胞以及细胞/趋化因子的数量,导致肿瘤免疫抑制微环境恶化。因此,残留肿瘤块内基于T细胞的抗肿瘤免疫反应受到显著抑制,从而促进局部肿瘤复发,并获得对免疫检查点阻断(ICB)和其他免疫疗法的耐受性。
随着生物材料和生物医学工程的快速发展,人们提出了一系列强有力的策略,通过诱导残留肿瘤细胞的免疫原性铁死亡、募集树突状细胞或自然杀伤细胞来改善患者的治疗,从而逆转iRFA恶化的肿瘤免疫抑制。有氧糖酵解,也被称为Warburg效应,癌症细胞通过它获得能量,被成功用于满足iRFA促进的肿瘤进展的高能量需求。在这种情况下,会产生大量的免疫抑制性乳酸盐,从而显著促进残留肿瘤的酸中毒,并损害细胞毒性T细胞的浸润和效应功能。研究表明,iRFA可以通过上调丙酮酸激酶M2(PKM2)的表达来促进残留癌细胞的糖酵解,从而加剧肿瘤免疫抑制并导致预后不良。
实现思路