本技术涉及生物医药领域,特别是PHGDH抑制剂及其在治疗播散性肿瘤细胞中的应用。本申请揭示了PHGDH抑制剂或其药学上可接受的衍生物,包括盐、酯、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物,用于抑制肿瘤细胞播散的潜力。
背景技术
大多数癌症相关的死亡都是由于转移而发生的,转移是癌细胞从原发肿瘤部位扩散到远处器官的过程,即癌细胞在远离其起源器官的器官中的生长。转移是大多数癌症相关死亡的原因,更是癌症最终极和最致命的表现。绝大多数癌症患者死于其转移性疾病的后果,而非原发肿瘤。
以肝细胞癌(HCC,以下简称肝癌)为例,作为我国发病率和致死率均排前列的恶性肿瘤,大部分患者被发现时已处于中晚期,尤其晚期患者常合并远处转移如肺、骨或脑等,治疗棘手,预后极差。肝癌转移过程主要包括播散、进入血液循环和远处定植。首先,原发肿瘤的部分肿瘤细胞内渗到近端血管或淋巴管中,然后作为循环肿瘤细胞(CTC),通过血液或淋巴管传播。由于物理、生化和免疫应激源等原因,CTC数量大幅减少。CTC到达远处器官后,被滞留于远处器官的毛细血管床,最终作为播散肿瘤细胞(DTC)外渗并迁移至器官实质,完成肿瘤细胞的定植转移。同样,对于乳腺癌,尽管早期乳腺癌患者的存活率有所提高,但远处复发仍然是导致高死亡率的主要原因,通常被认为是不可治愈的。研究表明,高达75%的乳腺癌患者在诊断时就可能携带微小转移灶,而转移复发往往在治疗后数年甚至数十年发生。已有文献对乳腺癌中DTC和休眠的临床和生物学方面进行了综述,其中指出,在临床潜伏期,DTC可在远处部位进入细胞周期停滞或休眠状态,并可能被免疫检测和治疗所屏蔽(参见例如Ring A,Spataro M,Wicki A,Aceto N.Clinical and Biological Aspects ofDisseminated Tumor Cells and Dormancy in Breast Cancer.Front Cell DevBiol.2022;10:929893)。
靶向治疗、免疫治疗等系统性治疗是近年来晚期癌症(例如肝癌)远处转移的首选方法,但是治疗响应率低,大部分患者对靶向及免疫治疗不敏感。当检测到原发癌症(例如肝癌)时,DTC一般已定植至远处的器官,使得阻止肿瘤细胞播散的治疗策略通常效果较差。就目前而言,国内外尚无靶向播散肿瘤细胞(DTC)的治疗方案。
因此,本发明的目标是提供一种靶向播散肿瘤细胞(DTC)的治疗方案,通过有效抑制DTC的激活和增殖,改善癌症患者的预后,使更多转移高危患者受益。
实现思路