本技术涉及生物医药技术领域,特别是一种利用HDAC2抑制剂制备针对高表达NUCKS1的转移性结直肠癌(mCRC)治疗药物的方法。本研究首次发现HDAC2抑制剂对于治疗高NUCKS1表达的mCRC具有潜在疗效。
背景技术
结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球第三大常见 的恶性肿瘤,且在癌症相关病死率方面排名第二,在全球癌症发病率和死亡率中约占10%(Morgan E, Gut, 2023;72:338-344)。肿瘤根治性切除是目前结直肠癌的主要治疗方式,但几乎一半的新诊断患者是转移性结直肠癌(metastasis colorectal cancer,mCRC),而其中 80%-90%为不可切除的肝转移(Bray F, CA Cancer J Clin, 2018; 68(6):394-424)。化疗和靶向治疗是目前主要的治疗方式。氟尿嘧啶作为化疗的基本药物,其与奥沙利铂或伊立替康联合使用,可以延长转移性结直肠癌(mCRC)患者的生存时间(Cervantes A, Ann Oncol, 2023;34:10-32)。多靶点激酶抑制剂雷帕霉素已被批准用于治疗对标准化疗产生耐药性的转移性结直肠癌(mCRC)患者(Grothey A, Cancer Treat Rev, 2020;86:101993)。然而,5-氟尿嘧啶联合化疗的有效率低于40%,雷帕霉素的有效率仅为1.5%,转移性结直肠癌(mCRC)患者的5年生存率仍低于20%(Grothey A, Cancer Treat Rev, 2020;86:101993;Lote H, CancerTreat Rev, 2022;111:102480)。
因此,针对转移性结直肠癌(mCRC)的治疗,积极探索标志性的肿瘤标志物或具有靶点特异性的靶向药提高结直肠癌的抗肿瘤治疗效果变得迫在眉睫。当前,有国外研究者发现兰索拉唑作为一种新型 HDAC2 抑制剂,可作为治疗 结直肠癌(CRC)的潜在治疗药物(Saedeh Khadempar, Comput Biol Med, 2023:166:107518)。哈尔滨医科大学评估发现HDAC2抑制剂(SCA)的组合可以增强结直肠癌对抗肿瘤疗法的敏感性(Xin Guan, ClinTransl Med, 2024;14(6):e1692)。
Santacruzamate A是一种强效的选择性HDAC2抑制剂,已有研究发现Santacruzamate A与PD-1抗体联用显著减缓了肿瘤的生长,提高了生存率。但是,对于转移性结直肠癌(mCRC),未有研究表明HDAC2抑制剂的功能及机制,进一步关于强效的选择性HDAC2抑制剂Santacruzamate A在转移性结直肠癌(mCRC)中的功能及效果更是未有研究。
实现思路