本方案针对胰腺导管腺癌的治疗，提出了一种创新的抑制剂组合物。该组合物结合了AhR抑制剂CH223191和PRMT5抑制剂GSK3326595，旨在通过双重抑制机制增强治疗效果。
背景技术
胰腺导管腺癌(PDAC)恶性程度高，预后极差，平均五年生存率不足10%，其发病机制目前仍然不清楚。手术和辅助化疗有助于部分患者延长生存，但仅适用于少部分可切除肿瘤的患者。现有的化学治疗如FORFIRINOX方案或吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案对大多数不可切型肿瘤患者的生存改善十分有限，且与毒副反应明显相关。除了仅有的小于1%的具有微卫星不稳定的患者，大多数PDAC患者难以从现有的免疫治疗方案中获益。其原因与PDAC的组织学特点相关：典型的PDAC表现为免疫“冷肿瘤”——即呈现出抑制性免疫微环境，肿瘤周围缺乏具有杀伤功能的CD8+
T细胞和其他适应性免疫应答辅助细胞，抗原提呈细胞、巨噬细胞及自然杀伤细胞等天然免疫细胞的募集也存在障碍。因此，PDAC呈现免疫治疗耐药的特征，肿瘤不能被适应性免疫应答有效识别及杀伤。
改善PDAC免疫微环境有助于提高免疫治疗响应程度，从而有效抑制肿瘤进展。目前学界多围绕增强内源性T细胞功能、启动抗肿瘤特异性T细胞免疫应答以及改善间质组分以利于免疫细胞募集等途径来实现对肿瘤微环境（TME）的调控。肿瘤细胞是引发抗肿瘤免疫反应的源头，识别肿瘤内源性抗原对于启动局部免疫反应、募集肿瘤特异性免疫细胞具有至关重要的作用，该过程是增强免疫检查点抑制剂疗效的关键途径之一。
免疫监视不仅依赖于肿瘤细胞对抗原的表达，更依赖于肿瘤细胞通过主要组织相容性复合体（MHC）将肿瘤抗原向免疫细胞的有效呈递，而MHC分子的表达缺失或功能障碍是肿瘤逃过免疫监视的重要机制之一。MHC分子异常的主要原因包括杂合缺失和体细胞突变，组蛋白功能的异常也被证实是导致MHC I类肿瘤细胞抗原提呈功能障碍的重要因素，如组蛋白H3K27三甲基化的异常抑制了MHC I类分子在白血病及头颈部鳞癌的表达。人白细胞相关抗原（HLA）基因、B2M基因及Tap1基因的启动子或增强子区基因甲基化异常会导致MHC相关基因的异常转录从而导致MHC I类分子相关的肿瘤抗原提呈功能减弱，而II型反式激活蛋白基因、CD74等基因等的启动子甲基化调控障碍可导致肿瘤细胞出现MHC II类分子表达缺失。
芳香烃受体 (AhR)是一种重要的核转录因子，参与细胞的增殖分化、应激与代谢、炎症反应等过程，调控多种基因的表达，目前已经被证实与多种肿瘤的发生与发展具有重要联系。作为一类配体激活的核转录因子，在经典激活的AhR信号通路中，AhR蛋白可与色氨酸代谢产物、花生四烯酸代谢产物、吲哚等物质结合，识别特定的基因结合序列，从而启动下游信号转导的过程。AhR与免疫细胞功能关系十分密切，一方面能够影响固有免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞的功能，另一方面也能通过影响T辅助细胞如Th17、Th22细胞的分化从而影响免疫调控作用，还能直接改变CD4+
及CD8+
T细胞在适应性免疫应答的效能。既往研究结果发现，肿瘤微环境中存在局部高水平的AhR配体：色氨酸代谢产物犬尿氨酸 (KYN)，树突状细胞及调节性T细胞中的AhR被激活后诱导了免疫耐受，免疫微环境抑制性细胞因子如白细胞介素-10等含量增加，T细胞功能也会因AhR信号活化而受到抑制。
已发现使用吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1)抑制剂能够抑制PDAC组织及细胞AhR活性，改善PDAC小鼠模型的免疫抑制状态。还有报道在PDAC组织中存在高AhR活性，骨髓细胞敲除AhR导致了肿瘤周围树突状细胞增多且功能增强，CD8+
INF-γ+
T细胞增多。上述研究揭示了AhR对PDAC具有免疫抑制作用。然而，其机制研究仍以TME中的免疫细胞成分为主体，无法解释肿瘤细胞自身AhR高表达对免疫抑制性TME形成的影响，以及肿瘤内AhR在免疫逃逸中发挥的角色仍然不清楚，特别是对肿瘤杀伤特异性CD8+
T细胞的作用机制有待进一步阐明及利用。
实现思路