本技术属于生物医药技术领域,特别涉及一种能够生产胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物的益生菌及其在2型糖尿病(T2DM)和肥胖症治疗中的应用。该益生菌为E.coli Nis,通过其生产GLP-1类似物,为糖尿病和肥胖症患者提供新的治疗方案。
背景技术
益生菌作为对宿主有益的活性微生物,能够调节肠道菌群平衡从而增强肠上皮完整性、保护肠屏障、调节粘膜免疫系统、抑制致病菌生长等作用。E.coli Nissle1917(EcN)最初由军人外科医生Alfred Nissle从一名士兵的粪便中分离出来,该士兵在严重的志贺氏菌病爆发期间没有出现腹泻。近年来,肠道益生菌EcN已被制备成药物用来治疗腹泻和溃疡性结肠炎疾病。
糖尿病是一种以高血糖为特点的代谢性疾病。而2型糖尿病(type 2 diabetesmellitus,T2DM)是在胰岛素抵抗背景下由于胰岛β细胞胰岛素分泌进行性减少所导致,在糖尿病人群中占90%~95%。
肠道杯状细胞产生的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)能减轻胰岛素的抵抗、增强其对胰岛素信号的敏感性,缓解T2DM、治疗肥胖症等效应。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物作为一类新型的T2DM治疗药物,因疗效显著、临床应用安全性高而备受青睐,但尽管GLP-1来源于人体,疗效显著、副作用小。然而GLP-1的氨基酸序列中有可被二肽基肽酶IV(DPP-IV)识别的位点,易被体内DPP-IV降解,半衰期仅为几分钟,极大限制了其生理效能。此外,GLP-1只能通过注射给药的方式令许多患者望而却步。
以益生菌作为生物工厂的活体药物,不仅能够调节肠道菌群平衡而且可以通过表达载体生产多肽和蛋白药物实现疾病干预与治疗。然而通过大肠杆菌生产多肽和蛋白药物存在分泌能力不高、产物累积于胞内、易形成包涵体、药物难以穿透肠道屏障等问题。
实现思路