本技术介绍了一种新型MET基因转录抑制剂,该抑制剂能有效抑制MET基因转录,进而减少酪氨酸激酶c-Met的翻译活性。制备过程简便且安全,无有害反应,具有广泛的应用潜力。
背景技术
c-Met是 MET
原癌基因编码的蛋白,由细胞外α亚基和二硫键连接的异二聚体β-亚基组成。其中,β链形成细胞外配体结合结构域和细胞内结构域,负责激酶活性和效应信号传导的调节。c-Met胞外结构域包括:SEMA结构域、PSI整合素结构域和四个免疫球蛋白样IPT结构域。胞内结构域也由3个结构域,即近膜结构域、酪氨酸激酶催化结构域以及含有C端多功能结合区。HGF主要由基质细胞分泌,由含有α链和β链的活性异二聚体组成,成熟的HGF包含三个特定结构域,并以旁分泌方式激活邻近上皮细胞上的c-Met受体。当c-Met的SEMA结构域与HGF的α链结合后,HGF的β链才能诱导活化c-Met,进而激活下游信号转导。异常的 MET
信号传导可通过多种分子机制(包括 MET
基因扩增、突变、重排和过表达)进行,导致HGF/MET信号通路持续激活,从而驱动多种癌症类型的肿瘤发生。
然而,c-Met靶点作为肿瘤精准治疗的靶标,其耐药性问题难以解决。Y1230和D1228处的氨基酸突变是I型抑制剂诱导的最常见突变位点,而L1195和F1200是II型抑制剂最常见的突变位点。因此,激酶抑制剂的耐药性是临床应用所面临的严峻问题;亟待开发疗效更强、克服耐药性的肿瘤治疗新化合物。在中心法则中,核酸分子处于蛋白质的上游,靶向核酸分子开发药物具有克服蛋白靶向药物耐药性的潜力。
实现思路