本技术涉及医药技术领域,特别是一种用于生产包裹胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物的细菌外膜囊泡的方法及其在治疗2型糖尿病(T2DM)和肥胖症中的应用。该方法通过将GLP-1类似物封装于细菌外膜囊泡中,以提高其稳定性和生物利用度,为糖尿病和肥胖症患者提供一种新的治疗选择。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为特点的代谢性疾病。而2型糖尿病(type 2 diabetesmellitus,T2DM)是在胰岛素抵抗背景下由于胰岛β细胞胰岛素分泌进行性减少所导致,在糖尿病人群中占90%~95%。
胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP1)是一种由30个氨基酸组成的肽类激素,由肠道L细胞、胰岛α细胞和孤束核神经元中分泌的胰高血糖素原裂解产生。GLP1作用于胃肠道,可提高机体对胰岛素的敏感性,通过抑制胰高血糖素同时刺激胰岛素的分泌实现降低血糖,不仅可以纠正胰岛素分泌异常,还可以能控制进食后的血糖波动,抑制胃排空,降低食欲。此外GLP1还可以增加胰岛素生物合成率,刺激β细胞的生长和增值并抑制其凋亡,保护胰岛β细胞的数量和功能,促进肌肉和脂肪组织对葡萄糖的吸收和储存。GLP1还表现出对神经的保护的功能,通过作用于摄食中枢抑制食欲,但很难定位于脑内的明确的回路。GLP1通过G蛋白偶联受体发挥作用,之后很快被二肽基肽酶-4(DPP-4)酶降解,因此天然GLP1的血清半衰期非常短暂,这一缺陷限制了GLP1及其类似物的直接应用。
细菌外膜囊泡(Outer Membrane Vesicles,OMVs)是一种由革兰氏阴性细菌自然分泌的囊泡结构,主要由磷脂、蛋白质和脂多糖组成。由于其独特的纳米结构和高度生物相容性,OMVs在药物递送领域展现出巨大的应用潜力。近年来,研究表明,OMVs可以通过特定的修饰和工程改造,作为药物载体递送多种生物活性物质,包括核酸、蛋白质和小分子药物。特别是,OMVs因其天然的免疫原性和靶向能力,能够有效地增强药物的稳定性并促进其在特定组织的停留累积。
然而,尽管OMVs在药物递送中的应用前景广阔,OMVs的临床应用仍然面临诸多挑战。这主要包括如何优化OMVs的制备工艺以保证GLP1类似物的高效包封率和生物活性以及如何防止GLP1类似物在包裹和释放过程中的降解。因此,迫切需要一种新型的制备方法,能够在保持GLP1-RA药效的同时,利用OMVs的天然优势,实现稳定、高效递送治疗药物。
基于上述背景,本发明提供了一种包裹GLP1类似物的细菌外膜囊泡的制备方法及其应用。通过基因工程改造和优化的制备工艺,成功解决了OMV产量及体外负载率低的问题,为糖尿病的治疗提供了一种更为有效且便捷的方案。这一创新性方法不仅拓展了OMVs在肽类药物递送领域的应用,也为未来的药物开发和疾病治疗提供了新的思路和技术支持。
实现思路