本项发明属于药物化学领域,专注于一类针对KRASG12D的取代喹啉酮化合物及其在医药领域的应用。通过药理实验验证,这些化合物显示出对KRASG12D突变体的高亲和力,具有潜在的临床应用前景。
背景技术
RAS蛋白属于小GTPase家族,与下游细胞的分化、增殖以及存活息息相关。RAS蛋白可以从非活性的GDP结合构象转换到活性的GTP结合状态,从而使信号正常传导到下游细胞。在肿瘤细胞中,RAS蛋白由于点突变而失去固有的GTPase活性,从而维持在GTP活性状态,使下游的各信号被异常激活。RAS亚型主要包括三种:HRAS、KRAS和NRAS。其中KRAS是最常见的突变亚型,存在于22%的人类肿瘤中,是一种潜在的药物靶点。但是因为其缺乏小分子结合剂口袋,对GTP和GDP具有高亲和性,因此对KRAS的靶向药物开发是一项具有挑战性的任务。目前针对KRASG12C
的抑制剂的研究已经有很大的进展,这些成果不仅使RAS蛋白从不可药物变为可药靶点,还促进了对其他亚型如KRASG12D
抑制剂的研究。KRASG12D
作为KRAS中最常见的突变,约占KRAS突变的40%,同样具有挑战性。近年来发现KRAS表面有一个结合口袋P110,KRAS抑制剂可以直接靶向KRAS蛋白的P110口袋,阻止其与GTP结合,保持与GDP结合的状态,这个位点的发现有可能打破KRASG12D
的“不可成药性”现象。
化合物KAL-21404358可以与KRAS表面的结合口袋P110特异性结合,在结合后可以影响KRAS−B-Raf的相互作用,并破坏KRAS−B-Raf以及Akt和Erk信号通路。这一发现及其相关抑制剂的研发,将进一步打破KRAS尤其是KRAS突变体KRASG12D
的长期“不可成药性”的问题。在此基础上,P110位点可能为KRAS的变构调节位点,为靶向药物研发提供理论依据。本项目先导化合物KAL-21404358结构式如下:
本研究以KAL-21404358为先导化合物,合成了一系列新型取代喹啉酮化合物,其对KRASG12D
突变体具有较好的亲和性及抗肿瘤细胞增殖活性。
实现思路