本研究介绍了一种新型孕烷神经类固醇脂质前药及其应用领域,特别关注于淋巴系统靶向的脂质前药。研究内容包括药物组合物的开发、脂质前药及其组合物的制备方法,以及如何通过部分脂质前药增强治疗剂的生物利用度。
背景技术
淋巴系统由管、淋巴结和淋巴组织的专用网状结构组成,这些管、淋巴结和淋巴组织分布在整个人体中,紧邻血管系统。淋巴系统在免疫应答、体液平衡、营养吸收、脂质稳态和肿瘤转移中起着许多关键作用。由于淋巴系统独特的解剖学和生理学特征,已建议将靶向药物递送至淋巴系统和通过淋巴系统进行靶向递送作为改善药物动力学和药效学特性的一种手段。
淋巴药物转运具有通过避免首过代谢而提高口服生物利用度、改变系统性药物处置以及增强针对淋巴或淋巴细胞介导的病理学情况例如淋巴瘤、白血病、淋巴瘤转移、自身免疫性疾病、淋巴居留性感染和移植排斥的功效的潜能。为了使药物进入肠淋巴,它们必须首先与响应脂质吸收而组装在肠吸收细胞(肠细胞)中的肠淋巴脂蛋白结合。与这些脂蛋白的结合随后促进了药物向淋巴的转运,因为它们的大小阻止了在排泄小肠的毛细血管内层的血管内皮中迅速扩散。相反,这些大胶体结构进入淋巴毛细管,因为淋巴管内皮比血管内皮的渗透性大得多。
历史上,为了促进与脂蛋白的物理缔合,具有高淋巴转运的药物一直是高度亲脂性(通常但非穷尽地,log D>5,并且在长链甘油三酯中的溶解度>50mg/g)。因此,已经设想药物的高度亲脂性类似物是促进淋巴药物转运的一种方式。然而,母体药物的化学修饰会导致功效降低,并且在许多情况下,亲脂性的显著提高与毒性的增加相关。
亲脂性前药形式的化合物提供了暂时增加药物化合物的亲脂性和脂蛋白亲和力的手段,从而增加了淋巴靶向性。通过淋巴系统转运后,前药被裂解,从而释放出母体药物,以便在其靶位点上具有活性。
已经研究了药物的亲脂性酯作为现有药物的更生物可利用形式。例如,十一酸睾酮是用于性腺功能减退症和其它病症的市售药物。睾酮的口服本身是有问题的,因为它在肝脏中具有广泛的首过代谢,并且导致生物利用度非常低。睾酮的十一烷酸酯会将吸收剂量的一小部分重新定向到淋巴系统中,从而避免肝脏的首过代谢,并增加睾酮的口服生物利用度。但是,该方法仍然效率非常低,且认为十一烷酸酯口服后睾酮的生物利用度<5%。
因此,存在开发新型脂质-药用物质缀合物的需求,该脂质-药用物质缀合物促进药用物质稳定转运至肠淋巴且轻易地恢复为母体药剂以便有效。
实现思路